Cómo un nuevo prototipo de fármaco regenera el tejido pulmonar

Cómo un nuevo prototipo de fármaco regenera el tejido pulmonar

curecompass
6 mayo, 2024
I+D
Academia Nacional de Ciencias de EE.UU., Calibr-Skaggs, fibrosis pulmonar, Portada, Scripps Research
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Un nuevo estudio realizado por científicos de Scripps Research y Calibr-Skaggs proporciona una prueba farmacológica de concepto para un próximo ensayo clínico de fase 1.

Las enfermedades pulmonares son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Para muchas enfermedades pulmonares progresivas como la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), un problema clave es el bajo suministro de nuevas células madre para reparar y revertir el daño. Estas células son responsables de regenerar y aumentar el crecimiento de tejido sano; sin ellas, la función pulmonar disminuye y pueden aparecer una variedad de enfermedades graves.

Pero un equipo de científicos de Scripps Research y su brazo de descubrimiento de fármacos, el Instituto Calibr-Skaggs de Medicamentos Innovadores, ha desarrollado ahora una pequeña molécula similar a un fármaco dirigida a los pulmones para estimular el crecimiento de células madre pulmonares. Estos nuevos hallazgos, publicados en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias el 10 de abril de 2024, proporcionan una prueba biológica de concepto para activar una de las vías regenerativas del cuerpo y restaurar el tejido pulmonar dañado. Este enfoque podría transformar el tratamiento de enfermedades pulmonares graves, en particular porque CMR316, una terapia similar de Calibr-Skaggs para tratar la FPI, entrará en un ensayo clínico de fase 1 este verano.

«Mi enfoque hacia la medicina regenerativa ha sido descubrir cómo promover la reparación regenerativa y proliferativa de órganos utilizando moléculas similares a fármacos que actúan sobre poblaciones de células madre endógenas», dice el coautor principal, Michael J. Bollong, PhD , profesor asociado y Early Cátedra Roon de Investigación Cardiovascular en el Departamento de Química de Scripps Research. «Elegimos el pulmón porque la población de células madre de las vías respiratorias inferiores no se regenera tan eficazmente a medida que uno envejece».

Eso significa que se secreta más tejido cicatricial, lo que puede provocar FPI, una enfermedad que afecta hasta 20 de cada 100.000 personas en todo el mundo , según la Biblioteca Nacional de Medicina. Sin embargo, actualmente no existen opciones de tratamiento disponibles que regeneren el tejido pulmonar dañado.

«La mayoría de los medicamentos actúan retardando la progresión de la enfermedad; nuestro enfoque es crear medicamentos que controlen el destino celular para detener o revertir el proceso de la enfermedad», dice Peter G. Schultz, PhD , coautor principal y presidente y director ejecutivo de Scripps Research. .

Para ver si los mecanismos farmacológicos existentes podrían aumentar el crecimiento de las células madre pulmonares, el equipo recurrió a ReFRAME , una biblioteca de reutilización de fármacos construida por Calibr-Skaggs. ReFRAME permite a los investigadores clasificar rápidamente miles de medicamentos existentes aprobados por la FDA y determinar si podrían tratar otras enfermedades importantes. Este enfoque es particularmente útil para sistemas celulares que no son fácilmente susceptibles a campañas de detección a gran escala.

«ReFRAME nos permitió comprender cuál era el objetivo de inmediato, comenzar a comprender cómo esa biología tenía sentido en el contexto del pulmón y probar el concepto directamente in vivo», dice Bollong.

Utilizando ReFRAME, el equipo, que también incluye a los investigadores de Scripps Research y Calibr-Skaggs Sida Shao, Nan Zhang, Sean B. Joseph, Arnab K. Chatterjee y Jeffrey Jian Chen (lista completa de autores a continuación), determinó que una clase de fármaco conocida como DPP4 Los inhibidores podrían ayudar a activar la producción de células madre de las vías respiratorias inferiores, llamadas células epiteliales alveolares tipo 2 (AEC2).

Aunque los inhibidores de DPP4 se utilizan a menudo como medicamentos para la diabetes tipo 2 para controlar el azúcar en sangre, los investigadores encontraron que los inhibidores promovían la producción de AEC2 en ratones con pulmones dañados. Sin embargo, la dosis requerida al usar inhibidores existentes para la reparación pulmonar sería demasiado alta e insegura para los humanos, lo que significa que no sería posible reutilizar directamente inhibidores aprobados para uso clínico, especialmente cuando se usan en combinación con otros medicamentos antifibróticos.

«Para reparar eficazmente los pulmones, la dosis sería aproximadamente de 50 a 100 veces mayor, por lo que necesitábamos fabricar un fármaco que inhibiera la DPP4 sólo en los pulmones», explica Bollong. «Es por eso que optamos por un enfoque dirigido a los pulmones y retenido en los pulmones».

Bollong y su equipo desarrollaron NZ-97, un inhibidor de DPP4 que persiste en los pulmones y promueve el crecimiento de AEC2 en ratones con daño pulmonar. Si bien NZ-97 es un fármaco prototipo, es químicamente similar a CMR316, el fármaco de Calibr-Skagg que entrará en un ensayo clínico de fase 1 en unos meses.

A diferencia de los inhibidores de DPP4 preexistentes, CMR316 se administrará una vez a la semana mediante un nebulizador (una máquina que genera una niebla medicinal para inhalar) de modo que llegue directamente a los pulmones. El equipo de investigación también modificó químicamente estos agentes para que permanezcan en los pulmones durante períodos prolongados, de modo que el fármaco inhiba selectivamente la DPP4 sólo en este órgano.

«Lo que eso finalmente nos permitió hacer es tener un medicamento que podría administrarse en dosis muy bajas», dice Bollong. De hecho, la dosis proyectada para humanos es inhalar de 1 mg a 2 mg en un lapso de un par de minutos una vez por semana. «La gente ha estado fabricando inhibidores de DPP4 durante más de 20 años, por lo que podríamos aprovechar esa materia química conocida para crear una muy buena versión del fármaco que sea eficaz, retenga los pulmones y sea segura».

Bollong, Schultz y el resto del equipo de investigación tienen la esperanza de que CMR316 también pueda ayudar con el daño pulmonar causado por una variedad de otras enfermedades pulmonares, incluidas la influenza, el COVID-19 y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica , la tercera causa principal de muerte. en todo el mundo, según la Organización Mundial de la Salud.

«La FPI tiene más sentido como primera enfermedad a investigar porque está impulsada por una deficiencia en esta población de células madre», explica Bollong, y agrega que NZ-97 mostró una eficacia generalizable en una amplia gama de modelos de daño pulmonar. «Lo que también mostramos en este artículo es que tomamos células madre de donantes de pacientes con FPI y reponemos su capacidad para crecer en un formato ex vivo». Es por eso que NZ-97 es un componente clave para mostrar cómo funciona CMR316 desde una perspectiva farmacológica.

Con CMR316 listo para ingresar a la clínica en breve, el equipo de investigación también está desarrollando compuestos con mecanismos novedosos que ayudan a las células del corazón a regenerarse y reparar el daño causado por la insuficiencia cardíaca, además de utilizar fármacos de moléculas pequeñas para reponer las células en órganos que van desde la córnea hasta el corazón. riñón al colon.

La importancia de este trabajo de investigación

La insuficiencia de células madre de las vías respiratorias inferiores para proliferar y posteriormente regenerar el tejido pulmonar provoca enfermedades pulmonares progresivas como la fibrosis pulmonar idiopática.

Aquí, mostramos que los inhibidores de DPP4, medicamentos comúnmente utilizados para la diabetes tipo 2, promueven la expansión de la población de células madre de las vías respiratorias inferiores, mostrando una eficacia modificadora de la enfermedad en múltiples modelos de daño pulmonar en ratones.

Debido a que los inhibidores de DPP4 no pueden reutilizarse directamente para uso clínico debido a una exposición pulmonar insuficiente en dosis seguras, desarrollamos NZ-97, un agente que se administra y retiene en el pulmón, donde muestra una eficacia excelente en intervalos de dosificación prolongados. NZ-97 representa un fármaco candidato prototípico para promover la regeneración como medio principal para modificar enfermedades pulmonares agudas y progresivas.

Abstracto

Las células epiteliales alveolares tipo 2 (AEC2) son células madre del pulmón adulto que contribuyen a la reparación de las vías respiratorias inferiores. Los agentes que promueven la expansión selectiva de estas células podrían estimular la regeneración del epitelio alveolar comprometido, un evento que define la etiología en varias enfermedades pulmonares.

A partir de una pantalla de imágenes de alto contenido de la biblioteca de reutilización de fármacos ReFRAME, identificamos que los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), medicamentos para la diabetes tipo 2 ampliamente utilizados, expanden selectivamente las AEC2 y son ampliamente eficaces en varios modelos de daño pulmonar en ratones. Los estudios del mecanismo de acción revelaron que la proteasa DPP4, además de procesar las hormonas incretinas, degrada el IGF-1 y la IL-6, reguladores esenciales de la expansión de AEC2 cuyos niveles aumentan en el compartimento luminal del pulmón en respuesta al tratamiento farmacológico.

Para apuntar selectivamente a DPP4 en el pulmón con suficiente exposición al fármaco, desarrollamos NZ-97, un inhibidor de DPP4 pulmonar persistente de administración local que promueve ampliamente la eficacia en modelos de daño pulmonar en ratones con exposición periférica mínima y buena tolerabilidad. Este trabajo revela que la DPP4 es un regulador central de la expansión de AEC2 y ofrece un enfoque terapéutico prometedor para estimular ampliamente la reparación regenerativa en la enfermedad pulmonar.

Este trabajo y los investigadores involucrados contaron con el apoyo de Calibr-Skaggs.

Además de Bollong y Schultz, los autores del estudio » La expansión farmacológica de las células epiteliales alveolares tipo 2 promueve la reparación regenerativa de las vías respiratorias inferiores » son Sida Shao, Nan Zhang, Gregory P. Specht, Shaochen You, Lirui Song, Qiangwei Fu, David Huang. , Hengyao You, Alain Domissy, Shuangwei Li, Van Nguyen-Tran, Sean B. Joseph, Arnab K. Chatterjee y Jeffrey Jian Chen de Scripps Research; y Jian Shu de la Universidad de Harvard.