Mientras los tratamientos con GLP-1 aumentan, estudios advierten sobre riesgos de fragilidad entre los mayores

Un nuevo análisis de nference sobre casi 55.000 adultos mayores en EE.UU. pone bajo la lupa la aparición de señales de fragilidad en usuarios de los GLP‑1 para obesidad —en particular Zepbound (tirzepatida), de Eli Lilly— en un contexto en el que el programa “Medicare GLP‑1 Bridge” abre el acceso a estos tratamientos por un copago mensual de U$S 50 para entre 3 y 4 millones de beneficiarios potenciales.

El trabajo, publicado como preprint y enviado a revisión por pares, se apoyó en registros electrónicos de salud de Estados Unidos para comparar tres cohortes de adultos de 65 años o más. La primera incluyó “casi 30.000” personas tratadas con Zepbound por obesidad; la segunda, cerca de 19.000 pacientes que recibían fármacos no GLP‑1 para diabetes tipo 2; y la tercera, casi 6.000 que habían sido sometidos a cirugía bariátrica para pérdida de peso.

El equipo liderado por Venky Soundararajan, de nference, focalizó el análisis en tirzepatida porque “estudios previos la vincularon con mayor pérdida de peso y masa muscular que semaglutida”, el principio activo de Wegovy, de Novo Nordisk.

La empresa de data analytics subrayó que su investigación “está financiada por sistemas de salud, inversores institucionales y firmas de capital de riesgo”, y que “no recibe financiamiento de laboratorios farmacéuticos”, en un intento por despejar suspicacias sobre conflictos de interés.

Resultados de eficacia y seguridad: señales raras, riesgos elevados

El estudio evaluó la incidencia de condiciones asociadas a fragilidad —desnutrición, deshidratación, pérdida de masa y fuerza muscular, y disminución del apetito— en las tres cohortes. En el conjunto de pacientes analizados, las tasas absolutas fueron bajas: “declinaciones progresivas de masa y función muscular” en 0,16%, desnutrición en 1,6%, deshidratación en 3% y pérdida de apetito en 4,75%. Cada una de estas condiciones se volvió más frecuente con la edad, la acumulación de comorbilidades y el aumento de la magnitud de la pérdida de peso, sobre todo cuando superaba el 20% del peso corporal.

La clave está en lo que ocurre una vez que la fragilidad se manifiesta. Entre los pacientes que desarrollaron estos cuadros, los riesgos asociados fueron “significativamente más altos” en usuarios de tirzepatida que en los otros dos grupos. En el caso de la desnutrición, sin importar cuánto peso habían perdido, los usuarios de Zepbound con diagnóstico de desnutrición presentaron “un riesgo de muerte 25 veces mayor” en un seguimiento de 18 meses, comparados con pacientes en tirzepatida que no desarrollaron desnutrición.

En los grupos comparadores, el incremento fue de siete veces para quienes tomaban otros antidiabéticos y de dos veces para quienes habían pasado por cirugía bariátrica, frente a pacientes de esos mismos grupos sin desnutrición. Para la deshidratación, el riesgo de muerte fue aproximadamente seis veces mayor en usuarios de tirzepatida con diagnóstico, cuatro veces en usuarios de otros fármacos antidiabéticos y 2,5 veces en pacientes operados.

La pérdida de masa muscular (sarcopenia) elevó el riesgo de muerte cerca de 12 veces en usuarios de tirzepatida, seis veces en quienes recibían otros tratamientos para diabetes y dos veces en quienes habían tenido cirugía bariátrica.

Los riesgos de hospitalización y admisión en terapia intensiva siguieron patrones similares, con las probabilidades más altas en el grupo tirzepatida cuando las condiciones de fragilidad estaban presentes. Además, los investigadores observaron que estos problemas tendían a aparecer “después de seis meses de tratamiento”, lo que refuerza la necesidad de controles periódicos en ese punto de la terapia.

Qué significa para la práctica clínica y el nuevo programa de Medicare

Zepbound y Wegovy han demostrado beneficios robustos en reducción de peso, control de glucemia y mejoría de cuadros como insuficiencia cardíaca relacionada con obesidad y apnea obstructiva del sueño. Por eso, los autores enfatizan que sus hallazgos “no deberían desalentar el uso apropiado” de tirzepatida o semaglutida en adultos mayores, sino impulsar una vigilancia más estrecha.

Soundararajan es tajante: “Los resultados no muestran que tirzepatida cause eventos adversos”, subraya, sino que “la aparición de problemas relacionados con la fragilidad puede identificar a pacientes mayores cuya salud está deteriorándose por enfermedad subyacente, reserva fisiológica en declive o ingesta nutricional insuficiente durante una pérdida de peso sustancial”.

Su recomendación para los médicos es directa: “La primera vez que vea una señal de fragilidad, intervenga de manera agresiva. Sáquelos de tirzepatida y empiece a monitorearlos más de cerca”.

La endocrinóloga de UCLA, Dra. Preethi Srikanthan, que no participó en el estudio, agrega que la reducción de masa magra que acompaña la pérdida de peso inducida por GLP‑1 “puede importar más en los mayores porque muchos parten de una reserva muscular baja”.

A su juicio, aún se necesita “verificar con datos prospectivos y métodos de evaluación de fragilidad de máxima calidad” si la pérdida de peso con tirzepatida conduce a fragilidad clínicamente relevante en adultos mayores vulnerables, y estudiar “si el ejercicio de resistencia y la suplementación proteica evitarían el deterioro funcional”.

Srikanthan remarca que los clínicos deben estar atentos a las condiciones de fragilidad y saber cómo monitorearlas, pero “no deberían alarmarse ni evitar este tratamiento eficaz que muestra promesa”.

Consecuencias para la industria y los servicios de salud en EE.UU.

El timing del estudio es clave. Desde el 1 de julio de 2026, el programa Medicare GLP‑1 Bridge permite que beneficiarios elegibles accedan a ciertos GLP‑1 para obesidad —entre ellos Zepbound y Wegovy— por un copago fijo de U$S 50 mensuales, sin importar el nivel de ingresos. Se estima que “aproximadamente entre 3 y 4 millones de adultos mayores” podrán calificar, en un país donde más del 41% de las personas de 60 años o más viven con obesidad.

En ese escenario, la evidencia de que las condiciones de fragilidad, aunque poco frecuentes en términos absolutos, se asocian con riesgos de muerte y hospitalización mucho mayores en usuarios de tirzepatida obliga a reforzar protocolos de seguimiento nutricional, funcional y clínico para los mayores que accedan al programa.

Para la industria farmacéutica y los decisores de Medicare, el mensaje es claro: los GLP‑1 seguirán siendo piezas centrales en la estrategia contra la obesidad, pero su despliegue masivo en adultos mayores requerirá incorporar sistemáticamente la vigilancia de fragilidad como parte del estándar de cuidado en el ecosistema de salud pública de Estados Unidos.