La posición de un gen revela una nueva clave para una enfermedad rara del corazón y el sistema nervioso

Científicos de la Universidad de Pensilvania descubrieron que un gen involucrado en una enfermedad hereditaria -la ataxia de Friedreich– que daña el sistema nervioso y el corazón queda “silenciado” por dónde se ubica en la célula, y que moverlo permite recuperar parte de su actividad en laboratorio.

La escena ocurre dentro de una célula, en un espacio microscópico que rara vez imaginamos cuando pensamos en enfermedades neurológicas o cardíacas. Allí, en el núcleo, el ADN no solo importa por sus letras, sino también por el “barrio” donde vive.

Un nuevo estudio de la Escuela de Medicina Perelman, en la Universidad de Pensilvania, muestra que la posición física de un gen puede empeorar el curso de una enfermedad hereditaria rara que daña progresivamente el sistema nervioso y el corazón, cuyos síntomas incluyen pérdida de coordinación, dificultad para caminar y complicaciones cardíacas. El trabajo, publicado en la revista Molecular Cell, abre una vía distinta para el desarrollo de futuras terapias: en lugar de enfocarse solo en la mutación genética, apunta también a reubicar el gen dentro del núcleo para reactivar parte de su función.

La enfermedad en cuestión es la ataxia de Friedreich, un trastorno hereditario poco frecuente que afecta aproximadamente a una de cada 50.000 personas. El gen central de este cuadro se llama FXN y es responsable de producir frataxina, una proteína esencial para el correcto funcionamiento del sistema nervioso y del corazón. Hasta ahora, el foco principal estaba puesto en la mutación que reduce drásticamente la producción de frataxina. El nuevo trabajo agrega otra capa: el problema también tiene que ver con dónde termina “encerrado” el gen dentro del núcleo celular.

Cuando el gen queda “en el borde”

Los investigadores describen el núcleo de la célula como una especie de habitación donde el ADN está cuidadosamente organizado. Los genes que se ubican cerca del borde de esa habitación tienden a apagarse, mientras que los que se mantienen en el centro suelen permanecer activos. En las personas con ataxia de Friedreich, el equipo observó que el gen FXN aparece con mayor frecuencia atrapado en la periferia del núcleo.

Ese detalle espacial no es inocente. Según el trabajo, esa ubicación contribuye a reforzar el silenciamiento del gen y a bajar aún más sus niveles de actividad, por encima de lo que ya provoca la mutación en el ADN. Es decir: el daño no solo es genético, también es “geográfico” dentro de la célula.

Detrás de esta reubicación del gen FXN hay al menos dos mecanismos clave. El primero es la cohesina, un complejo de proteínas que ayuda a plegar y organizar el ADN. Cuando la cohesina funciona de manera desregulada, puede arrastrar ciertos genes hacia la periferia del núcleo y dejarlos prácticamente apagados. El segundo mecanismo es la transcripción, el proceso mediante el cual la célula “lee” un gen para producir ARN y, luego, proteínas. Cuando la transcripción disminuye, el gen tiene más chances de migrar hacia el borde del núcleo, lo que profundiza aún más su silenciamiento.

Mover el gen y encenderlo un poco más

Para comprobar si era posible revertir este apagado reforzado por la posición, el equipo recurrió a herramientas basadas en CRISPR en células de pacientes. Manipularon la cohesina y la transcripción para ver cómo cambiaba la ubicación del gen FXN y qué pasaba con su actividad.

Cuando redujeron la actividad de la cohesina, observaron que FXN se alejaba del borde del núcleo y se movía hacia el interior. Ese desplazamiento no fue solo un cambio de dirección: también aumentaron de forma notable los niveles de expresión del gen, pese a que la mutación en el ADN seguía intacta. Es decir, sin “arreglar” la secuencia genética, lograron que el gen trabajara un poco más.

“Estos resultados sugieren que el silenciamiento génico en la ataxia de Friedreich se ve reforzado por la posición que ocupa el gen dentro del núcleo”, explicó Ashley Karnay (en la imagen principal), investigadora posdoctoral y autora principal del estudio. Y añadió: “Al modificar esa posición, podemos restaurar parcialmente la actividad del gen FXN en células enfermas”. Los autores comparan este fenómeno con el control de brillo de una pantalla: no se trata de un botón de encendido o apagado, sino de un regulador que ajusta, de manera continua, tanto la ubicación como la actividad de los genes.

En esa analogía, la cohesina y la transcripción serían las perillas que suben o bajan el brillo. Cuando alguna de ellas se desregula, el gen puede quedar atrapado en una zona del núcleo donde casi no se lo “escucha”. “La actividad génica y la maquinaria que pliega el ADN funcionan juntas como controles ajustables para determinar dónde viven los genes dentro del núcleo y si pueden funcionar correctamente”, señaló Rajan Jain, profesor de Investigación Cardiovascular y autor principal del trabajo.

Una nueva forma de pensar futuras terapias

Por ahora, se trata de un hallazgo de laboratorio y no de un tratamiento disponible. Pero el estudio introduce un concepto que puede cambiar cómo se diseñan terapias para enfermedades genéticas raras: además de corregir mutaciones, podría ser relevante aprender a mover genes dentro del núcleo o a modular las proteínas que organizan el ADN, para evitar que queden atrapados en “zonas silenciosas”.

El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), la Asociación Estadounidense del Corazón y la Alianza de Investigación sobre la Ataxia de Friedreich, entre otras instituciones, lo que refleja el creciente interés en abordar enfermedades neurológicas y cardíacas raras desde la intersección entre genética, biología celular y tecnologías como CRISPR. En un contexto donde la medicina de precisión y las terapias avanzadas ganan terreno, entender cómo el “domicilio” de un gen dentro de la célula puede agravar o aliviar una enfermedad abre una nueva línea de investigación con potencial impacto futuro en el desarrollo de medicamentos para patologías del sistema nervioso y del corazón de origen genético.