Ivonescimab: el anticuerpo de Akeso Bio y Summit que reduce 34% el riesgo de muerte en cáncer de pulmón

El anticuerpo biespecífico ivonescimab, desarrollado por Akeso y licenciado globalmente por Summit Therapeutics, redujo un 34% el riesgo de muerte en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas escamoso en el ensayo fase 3 Harmoni‑6 realizado en China, reavivando el debate sobre si la nueva generación de fármacos PD‑1/VEGF podrá desplazar a Keytruda como pilar del tratamiento.

En un congreso de ASCO dominado por datos oncológicos de alto impacto, uno de los focos estuvo en un estudio que llega desde China pero tiene implicancias globales. Michelle Xia, CEO de Akeso Bio (en la imagen principal) representa a una generación emergente de empresas biotecnológicas en China que desafían a los gigantes occidentales.

En Harmoni‑6, un ensayo fase 3 conducido en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) escamoso avanzado, la combinación de ivonescimab con quimioterapia prolongó la mediana de supervivencia global a 27,9 meses, frente a 23,7 meses con un esquema estándar de inmunoterapia PD‑1 más quimioterapia, lo que se tradujo en una reducción del 34% en el riesgo de muerte.

“El hecho de que muestre una mejoría en la supervivencia global en una población difícil de tratar es muy alentador”, afirmó el doctor Suresh Ramalingam, director ejecutivo del Winship Cancer Institute de la Universidad de Emory.

Un PD‑1/VEGF que aspira a ir más allá de Keytruda

Ivonescimab es un anticuerpo biespecífico que apunta simultáneamente a PD‑1 —el mismo blanco que Keytruda de Merck y Opdivo de Bristol Myers Squibb— y a VEGF, la diana clásica de Avastin, de Roche. Esa “doble acción” intenta combinar en una sola molécula la activación inmune y el bloqueo de la angiogénesis tumoral.

En Harmoni‑6, la estrategia se tradujo en cuatro meses más de vida en mediana: 27,9 meses con ivonescimab más quimio versus 23,7 meses con un PD‑1 estándar más quimio. Para una población de cáncer de pulmón escamoso —un subtipo fuertemente asociado al tabaquismo y con avances más lentos que en las formas no escamosas— los investigadores consideran que es un salto clínicamente relevante.

“Hay un nuevo enfoque en cáncer de pulmón de células escamosas que extiende la supervivencia alrededor de cuatro meses, lo cual es una mejora sustancial dado que se trata de una población donde el progreso vino en pequeños pasos”, sintetizó Ramalingam.

Sin embargo, no todos los especialistas se muestran igual de entusiasmados. La doctora Deborah Doroshow, oncóloga del Icahn School of Medicine at Mount Sinai, matizó el impacto clínico de esos cuatro meses adicionales: “No está claro cuán significativo es. Ciertamente no son dos meses, pero tampoco es una diferencia enorme, y creo que si vivir cuatro meses más es significativo depende absolutamente de la persona que los está viviendo”.

Ensayo chino, dudas globales y un mercado oncológico en redefinición

Uno de los puntos más discutidos es qué tan extrapolables son estos resultados fuera de China. El ensayo se hizo exclusivamente en pacientes chinos, y el brazo control —un PD‑1 más quimioterapia— mostró una supervivencia mayor de la esperada. Según Doroshow, los pacientes que recibieron inmunoterapia en el grupo control “vivieron en promedio seis meses más de lo previsto”, lo que abre preguntas sobre si la población era totalmente representativa y si la ventaja de ivonescimab podría estar subestimada.

Ramalingam recordó que, históricamente, los pacientes chinos han respondido mejor que otras poblaciones tanto a los inhibidores de PD‑1 como a las terapias anti‑VEGF, por lo que combinar ambos mecanismos en una sola molécula podría producir resultados particulares en ese contexto. “Soy consciente de que este ensayo se hizo exclusivamente en China, y eso plantea la pregunta de cómo se aplican estos datos a las poblaciones fuera de China, y eso requerirá futuras investigaciones”, advirtió. La respuesta llegará, al menos en parte, de Harmoni‑3, un ensayo fase 3 global en marcha, cuyo comité directivo integra Doroshow.

En el frente de negocios, ivonescimab se convirtió en uno de los activos más observados del sector. Summit Therapeutics, que licenció los derechos fuera de China a través de un acuerdo de hasta U$S 5.000 millones con Akeso, vio sus acciones dispararse casi 600% en dos años, después de reportar que el fármaco controlaba tumores de forma más efectiva que Keytruda en otro ensayo chino. Más recientemente, el papel retrocedió por dudas sobre si esa ventaja se replicará en una población global.

Seguridad, sangrado y el dilema de los escamosos fumadores

Una de las promesas teóricas de los anticuerpos PD‑1/VEGF es poder administrarlos de forma segura a pacientes con cáncer de pulmón escamoso, un subtipo que suele ubicarse cerca de grandes vasos sanguíneos. En esos casos, bloquear VEGF puede impedir que esos vasos se reparen adecuadamente y desencadenar hemorragias potencialmente fatales.

En Harmoni‑6, los datos de seguridad muestran que el sangrado de cualquier grado apareció en casi una cuarta parte de los pacientes que recibieron ivonescimab, el doble que en el grupo control. Menos del 3% de los eventos se consideraron graves, frente a alrededor del 1% en quienes recibieron el PD‑1 tislelizumab, y los investigadores presentarán el perfil de seguridad como “comparable” entre ambos brazos. El balance riesgo‑beneficio —cuatro meses adicionales de vida a costa de más sangrado leve‑moderado— será uno de los puntos que deberán evaluar reguladores, pagadores y clínicos si el fármaco busca aprobación fuera de China.

¿El próximo Keytruda o solo una pieza más del tablero?

Más allá de Harmoni‑6, la gran pregunta del mercado es si la clase PD‑1/VEGF puede convertirse en la sucesora de Keytruda y de otros inhibidores de checkpoint, hoy columna vertebral del tratamiento en docenas de tumores. Keytruda acumuló 44 indicaciones y facturó más de U$S 30.000 millones el año pasado para Merck, lo que la convierte en la molécula a destronar.

Analistas como Daina Graybosch, de Leerink Partners, señalan que reemplazar a Keytruda en todos sus usos actuales y, eventualmente, extenderse a nuevas indicaciones “crearía un mercado muy grande”, lo que explica que en 2025 los acuerdos de licenciamiento vinculados a PD‑1 hayan alcanzado los U$S 30.000 millones, casi el doble del récord previo. Merck y Bristol Myers Squibb ya cerraron acuerdos multimillonarios alrededor de combinaciones PD‑1/VEGF, conscientes de que la próxima ola terapéutica podría pasar por ahí.

Pero otros observadores son más escépticos. Ethan Smith, director de oncología de Norstella, apunta que es improbable que ivonescimab y sus “primos” alcancen la misma ubicuidad que Keytruda, en parte porque hoy enfrentan una competencia mucho más dura, especialmente de anticuerpos conjugados con fármacos (ADC), que Keytruda no tenía hace una década. Un ejemplo es el ADC sacituzumab tirumotecan, desarrollado por Kelun‑Biotech y licenciado por Merck: en un ensayo fase 3 en China, combinado con Keytruda, redujo el riesgo de progresión tumoral en un 65% y elevó la tasa de respuesta al 70,2%, frente al 42% con Keytruda solo.

Desde Merck, la lectura es pragmática. “Es un momento emocionante en oncología”, dijo Marjorie Green, responsable global de desarrollo clínico en oncología de la compañía. Reconoció que Keytruda “ha sido una terapia fundamental” y que el sector vive ahora un debate sobre “qué la va a desplazar”. Pero, lejos de apostar a un único reemplazo, subrayó que probablemente haya “múltiples opciones de cosas que podemos hacer, y luego sumarlas y ayudar aún más”.

Con datos sólidos de Harmoni‑6 en mano, un ensayo global en curso y un ecosistema cada vez más poblado por nuevos competidores, ivonescimab se consolida como uno de los protagonistas de la próxima generación de terapias para cáncer de pulmón, en un mercado donde las decisiones de reguladores, pagadores y grandes farmacéuticas definirán qué combinaciones se transforman en los nuevos estándares y cuáles quedan como promesas parciales en la carrera pos‑Keytruda.