CONICET descubre cómo un cambio mínimo puede volver a las bacterias más resistentes a tratamientos antibióticos
Un estudio internacional identificó una modificación que reduce la eficacia de avibactam y relebactam frente a una enzima bacteriana. El hallazgo aporta herramientas para diseñar nuevos inhibidores y mejorar la vigilancia de la resistencia antimicrobiana.
Un cambio en un solo componente de una proteína puede dar a determinadas bacterias una ventaja frente a tratamientos que combinan antibióticos e inhibidores de resistencia. Un equipo liderado por especialistas del CONICET identificó cómo esa modificación reduce considerablemente la capacidad de dos inhibidores modernos, avibactam y relebactam, para bloquear una enzima bacteriana, mientras esta conserva su capacidad de inactivar distintos antibióticos.
El trabajo, publicado en Antimicrobial Agents and Chemotherapy, de la Sociedad Americana de Microbiología, se concentró en PER-14, una enzima detectada previamente en Argentina. Los resultados surgen de experimentos de laboratorio, análisis bioquímicos y simulaciones computacionales; no de un ensayo de tratamientos en pacientes. Su aporte consiste en explicar un mecanismo de resistencia y generar información para futuras estrategias terapéuticas.
Cómo las bacterias evaden los tratamientos
Algunas bacterias producen enzimas llamadas β-lactamasas, capaces de destruir o inactivar antibióticos de uso frecuente, como penicilinas y cefalosporinas. Los inhibidores buscan bloquear esas enzimas para que el antibiótico pueda actuar.
El equipo comparó PER-14 con PER-2, una variante prevalente en ciertas bacterias de Argentina. Aunque difieren en un único aminoácido —uno de los componentes que forman las proteínas—, esa modificación alteró marcadamente la respuesta a los inhibidores.
“Un pequeño cambio en uno solo de sus aminoácidos con respecto a otra llamada PER-2, prevalente en ciertas bacterias en Argentina, hace que dos de los inhibidores de β-lactamasas más modernos que se usan en la clínica, avibactam y relebactam, sean mucho menos efectivos para bloquear esta enzima”, explicó Pablo Power, líder del estudio e investigador del CONICET en el Instituto de Investigaciones en Bacteriología y Virología Molecular (IBaViM, CONICET-UBA).
Power (en la imagen principal) destacó que, al mismo tiempo, PER-14 conserva su capacidad para inactivar diferentes antibióticos. Esa combinación de propiedades permite comprender por qué una modificación mínima puede tener consecuencias relevantes para determinadas opciones terapéuticas.
Qué mostraron los experimentos
Los investigadores introdujeron genes de distintas variantes de PER en una bacteria de laboratorio y midieron la concentración inhibitoria mínima: la menor cantidad de antibiótico necesaria para impedir su crecimiento. También purificaron las enzimas y analizaron directamente su actividad frente a antibióticos e inhibidores.
Avibactam y relebactam mostraron una capacidad mucho menor para inhibir PER-14 que PER-2. “En algunos parámetros, la diferencia fue de cientos o incluso miles de veces”, señaló Melina Ruggiero, primera autora del trabajo e investigadora del CONICET en el IBaViM. Esas diferencias corresponden a parámetros experimentales y no deben interpretarse como una medida directa de eficacia clínica en pacientes.
Las simulaciones computacionales permitieron estudiar el fenómeno a escala molecular. “Ese único cambio en PER-14 modifica una región fundamental generando que los inhibidores se posicionen de manera menos favorable y pierdan gran parte de su capacidad de bloquear la enzima”, indicó Melina García Alonso, becaria estímulo de la UBA en el IBaViM.
El equipo complementó esos análisis con espectrometría de masas. Observó que avibactam se unía de forma rápida y estable a PER-2, mientras que la interacción con PER-14 era menos eficiente y solo se detectaba tras una incubación prolongada y con un gran exceso del inhibidor.
Una enzima relevante para las infecciones hospitalarias
PER-14 fue detectada en Argentina en un aislamiento de Raoultella ornithinolytica, según un informe de vigilancia global INFORM correspondiente a 2012-2017, publicado en 2021. Esa bacteria pertenece a los Enterobacterales, grupo que también incluye patógenos de importancia clínica como Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae.
Las enzimas de la familia PER pueden aparecer asimismo en Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii, asociadas con infecciones hospitalarias difíciles de tratar. Estas bacterias pueden causar infecciones urinarias, respiratorias, de heridas o del torrente sanguíneo, especialmente en personas hospitalizadas o con otros problemas de salud.
El estudio también comprobó que PER-14 mantiene la capacidad de actuar sobre cefiderocol, un antibiótico relativamente nuevo, todavía no disponible en Argentina, que se reserva para algunas infecciones causadas por bacterias multirresistentes.
Nuevos inhibidores y vigilancia de la resistencia
A partir de la diferencia genética mínima entre PER-14 y PER-2, los autores plantean que la primera podría haber evolucionado a partir de la segunda. Se trata de una hipótesis que orienta los próximos pasos del trabajo, centrados en comprender cómo estas enzimas escapan de los inhibidores sin perder su capacidad de inactivar antibióticos.
“La información, que surge de nuestra investigación, puede servir como base para diseñar nuevos inhibidores capaces de superar esos mecanismos de resistencia”, afirmó Power, también director del IBaViM. Agregó que los resultados podrían ayudar a identificar qué combinaciones mantienen utilidad frente a bacterias productoras de PER-14.
La investigación reunió a especialistas del IBaViM, del Instituto de Química Rosario (IQUIR, CONICET-UNR) y a Robert A. Bonomo, de instituciones vinculadas con la Universidad Case Western Reserve y el Centro Médico Louis Stokes Cleveland VA, en Estados Unidos.
Para los servicios de salud, el hallazgo también aporta un objetivo concreto de vigilancia: buscar en aislamientos de pacientes los cambios genéticos asociados con este mecanismo y detectar tempranamente su aparición o diseminación.
