Hospital del Mar y UAB avanzan en una nueva inmunoterapia con células NK editadas para tumores avanzados
Un equipo liderado por la inmunóloga Aura Muntasell, en el Parque de Investigación Biomédica de Barcelona, desarrolló una estrategia de edición genética de células NK que bloquea el gen SMAD4, las hace resistentes a TGF‑beta y activina A y potencia su capacidad de destruir tumores de mama y colon, abriendo el camino a un ensayo clínico de fase 1 en cáncer de colon metastásico.
En condiciones normales, el sistema inmunitario puede reconocer y eliminar células tumorales antes de que se transformen en un cáncer clínicamente detectable. Sin embargo, muchos tumores aprenden a escapar de esa vigilancia liberando moléculas inmunosupresoras, entre ellas TGF‑beta y activina A, que actúan como frenos sobre las células defensivas.
En este contexto, el grupo de Aura Muntasell (en la imagen principal, en el medio) impulsó una nueva línea de inmunoterapia celular basada en potenciar las células asesinas naturales (NK), linfocitos especializados en destruir células infectadas o transformadas.
El trabajo, publicado en Nature Immunology, identificó al gen SMAD4 como una pieza clave en la respuesta de las NK a TGF‑beta.
SMAD4: desactivar el “freno” sin perder la potencia antitumoral
Inspirados en la observación de que las NK con haploinsuficiencia de SMAD4 eran parcialmente resistentes a TGF‑beta, los investigadores utilizaron CRISPR‑Cas9 para anular SMAD4 en células NK humanas.
“Al eliminar SMAD4 hacemos que estas células sean resistentes a la inhibición de TGF‑beta, pero seguimos aprovechando el resto de las vías de señalización de la molécula para que adquieran una mayor capacidad de llegar a los tumores y penetrarlos”, explicó Muntasell, investigadora del Hospital del Mar Research Institute y profesora de la Universitat Autònoma de Barcelona.
Los resultados mostraron que las NK con SMAD4 inactivado (SMAD4^KO^) eran resistentes a la inhibición por TGF‑beta y activina A, “retuvieron su citotoxicidad, la secreción de citoquinas y la proliferación impulsada por interleucina‑2/interleucina‑15”, y exhibieron mayor penetración tumoral y control del crecimiento del tumor, tanto en monoterapia como en combinación con anticuerpos terapéuticos dirigidos.
Además, las SMAD4^KO^ superaron a las NK tratadas con un inhibidor farmacológico de TGF‑beta, lo que subraya la ventaja de mantener vías de señalización independientes de SMAD4.
Datos prometedores en modelos de mama y colon
En modelos experimentales de cáncer de mama y colon, así como en modelos murinos, las células NK modificadas demostraron una capacidad superior para llegar al tumor, atravesar su “barrera protectora” y destruirlo. “Cuando comparamos las células modificadas genéticamente con las no modificadas, las primeras tienen una mayor capacidad de controlar el crecimiento de tumores in vivo, tanto en solitario como combinadas con otros tratamientos y terapias en uso, como por ejemplo anticuerpos específicos frente a HER2”, señaló Muntasell.
Hasta ahora, las terapias basadas en linfocitos NK habían mostrado resultados especialmente positivos en tumores hematológicos, pero su eficacia en tumores sólidos era limitada.
Los nuevos datos sugieren que la edición de SMAD4 podría revertir esa situación: “Estas células NK genéticamente modificadas abren una gran oportunidad de tratamiento para pacientes con tumores sólidos que actualmente son resistentes a la inmunoterapia”, destacó la oncóloga Clara Montagut, investigadora del Hospital del Mar Research Institute y jefa de la sección de Oncología Digestiva del Hospital del Mar.
Del laboratorio al paciente: primer ensayo en cáncer de colon metastásico
El equipo de Muntasell ya trabaja, en colaboración con oncólogos del Institut de Recerca Hospital del Mar (IMIM‑Hospital del Mar) y la Universitat Autònoma de Barcelona, en el diseño de un ensayo clínico de fase 1 para cáncer de colon metastásico refractario.
Según el Hospital del Mar, una ayuda económica obtenida para este proyecto se destinará a “desarrollar un ensayo clínico de fase I, el primero de su tipo, para probar la seguridad y tolerabilidad de células NK modificadas con CRISPR/Cas9 en combinación con otros tratamientos, en pacientes con cáncer colorrectal resistente”.
El objetivo inicial será evaluar seguridad, dosis y viabilidad del abordaje, en línea con los requisitos de las primeras fases de desarrollo clínico de terapias celulares. Si los resultados acompañan, la estrategia podría extenderse a otros tumores sólidos de difícil control.
Hacia terapias “off‑the‑shelf” con donantes sanos
Un aspecto diferencial de esta propuesta es el potencial para desarrollar terapias “listas para usar”. A diferencia de otras inmunoterapias celulares personalizadas, las NK podrían obtenerse de donantes sanos, ser modificadas y almacenadas en bancos celulares dentro de los propios hospitales, lo que facilitaría un tratamiento más estandarizado y accesible.
El estudio también mostró que el knockout de SMAD4 confiere resistencia a TGF‑beta en diversas plataformas de células NK, incluyendo NK derivadas de células madre y NK con CAR, lo que posiciona esta edición como “una estrategia versátil y atractiva para potenciar la actividad antitumoral de las células NK” y mejorar la eficacia de futuras inmunoterapias basadas en estos linfocitos.
Con este avance, el ecosistema de investigación traslacional de Barcelona —integrado por el Hospital del Mar, la UAB y el Parque de Investigación Biomédica— suma una plataforma de inmunoterapia de nueva generación que podría alimentar, en los próximos años, acuerdos con la industria biotecnológica y farmacéutica orientados a llevar células NK editadas a indicaciones oncológicas donde la inmunoterapia convencional aún no ha logrado cambiar la historia natural de la enfermedad.
Fuente: Nature Inmunology, La Vanguardia
