Titin y RBM20: un frente terapéutico que busca “ablandar” corazones rígidos en la insuficiencia cardíaca

• curecompass
• 18 febrero, 2026
• I+D, Medicina
• Cardiovascular Research, Mei Methawasin, Portada, Titina, University of Missouri
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Un estudio publicado en Cardiovascular Research, liderado por Mei Methawasin desde la Universidad de Missouri, muestra que modular la proteína RBM20 para alargar y flexibilizar la titina mejora el llenado cardíaco y parámetros metabólicos en un modelo de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, una forma frecuente y difícil de tratar.

La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) se consolidó en los últimos años como uno de los grandes desafíos de la cardiología: los pacientes tienen síntomas de insuficiencia cardíaca, hospitalizaciones frecuentes y alta mortalidad, pero con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo aparentemente normal. En este síndrome, el problema no es tanto la capacidad de contracción como la rigidez del ventrículo, que se llena mal durante la diástole. Factores muy prevalentes en Argentina y la región —obesidad, diabetes, hipertensión arterial— contribuyen a una cascada de disfunción endotelial, alteración de la señalización del óxido nítrico y aumento del estrés oxidativo que termina endureciendo el músculo cardíaco y elevando las presiones de llenado del ventrículo izquierdo.

En ese contexto, un trabajo reciente difundido por la Facultad de Medicina de la Universidad de Missouri y publicado en la revista Cardiovascular Research propone un cambio de foco: en lugar de actuar solo sobre la presión o el volumen, apunta directamente a una proteína gigante del sarcómero, titin, cuya elasticidad resulta clave para que el corazón pueda relajarse y dilatarse de forma adecuada.

Titina, el “resorte” del corazón que se vuelve rígido en la ICFEp

En la ICFEp, el aumento de la rigidez de la proteína titina se ha identificado como un factor patológico central que contribuye a la disfunción diastólica. Titina se extiende a lo largo del sarcómero y actúa como un muelle molecular que determina buena parte de la compliance pasiva del cardiomiocito. “La titina es una proteína presente en las células musculares cardíacas y actúa como un ‘resorte’, permitiendo que la cámara cardíaca se retraiga y se estire lo suficiente”, explicó Mei Methawasin, autora principal del estudio.

Cuando ese resorte se acorta o se rigidiza, el ventrículo izquierdo se vuelve más duro y menos capaz de llenarse a bajas presiones. La novedad del trabajo de Methawasin radica en que utiliza un modelo cardiometabólico de ICFEp, en el que la inflamación sistémica y las alteraciones metabólicas —similares a las que se observan en pacientes con síndrome metabólico— impulsan la progresión de la enfermedad y convergen en un incremento de la rigidez titínica, junto a otros cambios en matriz extracelular y función microvascular.

RBM20: regular el “corte y pegue” de la titina para hacerla más flexible

La investigación explora el potencial terapéutico de inhibir parcialmente otra proteína, RBM20 (RNA Binding Motif 20), que regula el splicing —el “corte y empalme” del ARN— y, por lo tanto, la longitud de la titina. RBM20 determina qué isoformas de titina se expresan en el corazón; al reducir su actividad, se favorece la producción de variantes más largas y elásticas. “Descubrimos, en ratones, que si reducimos la actividad de otra proteína, RBM20, se pueden generar filamentos de titina más largos y flexibles, lo que mejora significativamente el llenado cardíaco”, señaló Methawasin.

El trabajo se apoya en tecnología de oligonucleótidos antisentido (Rbm20‑ASO) para lograr una inhibición parcial de RBM20, cercana al 50% en el modelo de ICFEp. Esto incrementó la proporción de isoformas de titina más complacientes, redujo la rigidez del ventrículo izquierdo, mejoró la relajación y preservó la función sistólica. Estudios previos ya habían mostrado que la inhibición de RBM20 puede disminuir hasta un 40–50% la rigidez pasiva de los cardiomiocitos en modelos murinos de ICFEp, con mejoras en tolerancia al ejercicio y atenuación de la hipertrofia.

El desafío del “justo medio”: por qué no se puede apagar RBM20 por completo

Los autores advierten, sin embargo, que el ajuste debe ser fino. “La actividad de esta proteína solo se puede reducir parcialmente, ya que una inhibición total puede acarrear graves riesgos para la salud cardíaca”, subrayaron. RBM20 está implicada también en otras rutas de splicing y mutaciones de pérdida de función en humanos se han vinculado a miocardiopatías dilatadas familiares, arritmias y muerte súbita. Por eso, insiste Methawasin, “Idealmente, la actividad de RBM20 debería reducirse lo justo para lograr los beneficios de una mayor duración de la titina, por lo que debemos encontrar el equilibrio adecuado”.

En el modelo cardiorrespiratorio estudiado, la inhibición parcial de RBM20 no solo impactó sobre la mecánica diastólica, sino que también mostró efectos favorables en el metabolismo energético, la función mitocondrial, el equilibrio antioxidante y el flujo sanguíneo, sugiriendo que el abordaje podría tener beneficios más amplios que la mera “ablación” de la rigidez. Los autores interpretan estos hallazgos como evidencia del “potencial terapéutico más amplio y clínicamente relevante de los Rbm20‑ASO en el tratamiento de la ICFEp, particularmente en presencia de comorbilidades complejas”.

Hacia terapias dirigidas a la elasticidad miocárdica

La ICFEp es una enfermedad de origen multifactorial, en la que confluyen cambios estructurales (fibrosis, hipertrofia), alteraciones microvasculares, inflamación de bajo grado y un entramado de comorbilidades —obesidad, hipertensión, diabetes— muy prevalentes en América Latina. Hasta ahora, la mayoría de los fármacos aprobados para insuficiencia cardíaca han mostrado beneficios modestos o inconsistentes en este fenotipo, lo que explica el interés por intervenciones dirigidas específicamente a la elasticidad del miocardio.

En este sentido, los resultados publicados en Cardiovascular Research refuerzan la idea de que titin y RBM20 son blancos terapéuticos plausibles. La estrategia de “ablandar el corazón rígido” a través de un cambio en las isoformas de titina podría, en el futuro, combinarse con tratamientos ya disponibles —como los inhibidores de SGLT2 y otras terapias cardiometabólicas— para ofrecer un abordaje más integral de la ICFEp. No obstante, los propios autores ponen el acento en la prudencia: “Se necesita más investigación para encontrar maneras de aumentar la longitud y la flexibilidad de la titina, minimizando al mismo tiempo los posibles efectos secundarios en el organismo. Al restaurar la función más fundamental del corazón, esperamos ayudar a las personas con insuficiencia cardíaca a disfrutar de una mejor calidad de vida”, concluyó Methawasin.

En un momento en que la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada crece al ritmo de la epidemia de obesidad, diabetes e hipertensión, la validación clínica de terapias basadas en oligonucleótidos dirigidos a RBM20 podría abrir un nuevo segmento dentro del mercado de fármacos cardiovasculares avanzados, con implicancias directas para los sistemas de salud, las biotecnológicas y la industria farmacéutica que busca soluciones específicas para corazones rígidos y de difícil manejo.