Daraxonrasib: una nueva opción oral en un cáncer con pocas alternativas

La EMA informó que la decisión de comenzar una “revisión en fases” se basó en los datos de un estudio de fase 3 que comparó daraxonrasib con quimioterapia en pacientes con cáncer de páncreas metastásico ya tratados con otras terapias. En este grupo, “los pacientes cuya enfermedad progresa después de un tratamiento inicial tienen opciones terapéuticas muy limitadas y un pronóstico pobre, con una expectativa de vida de alrededor de seis meses”, recordó el regulador.

Daraxonrasib se está evaluando específicamente en adenocarcinoma ductal pancreático metastásico, es decir, tumores que ya se han diseminado a otros órganos y que han fallado al menos una línea de quimioterapia.

El fármaco, un inhibidor de RAS “en estado ON”, fue designado “medicamento de alta prioridad” dentro del programa Cancer Medicines Pathfinder de la EMA, que respalda tratamientos con potencial para cubrir necesidades médicas muy desatendidas.

Qué mostró el ensayo: supervivencia y riesgo de muerte

Según datos de Revolution Medicines presentados en abril y ampliados luego en ASCO 2026, los pacientes tratados con daraxonrasib alcanzaron una supervivencia global mediana de 13,2 meses, frente a 6,7 meses en los que recibieron quimioterapia intravenosa estándar, prácticamente “duplicando el tiempo desde el diagnóstico hasta la muerte” y reduciendo en un 60% el riesgo de fallecer durante el estudio.

El ensayo también mostró mejoras significativas en supervivencia libre de progresión, con 7,2 meses de mediana frente a 3,6 meses con quimioterapia, y respuestas tumorales en alrededor del 32% de los pacientes con daraxonrasib frente a alrededor del 11% en el brazo de quimioterapia.

En cuanto a seguridad, el perfil del fármaco se describió como “generalmente bien tolerado”, con efectos adversos esperables —erupciones cutáneas, mucositis, náuseas y diarrea— y sólo un 1,2% de pacientes que abandonaron el estudio por efectos secundarios, frente al 11,2% en el grupo de quimioterapia.

Qué implica la revisión escalonada de la EMA

Bajo el esquema de revisión en fases (phased o rolling review), el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA evaluará los paquetes de datos de calidad, seguridad y eficacia “a medida que estén disponibles, antes de que se presente una solicitud completa de autorización de comercialización”.

El organismo aclaró que los medicamentos que pasan por este proceso “están sujetos a los mismos estándares de calidad, seguridad y eficacia que los que se evalúan mediante un procedimiento convencional”, pero el enfoque puede “acortar el plazo total de evaluación” al adelantar parte del análisis.

La EMA señaló que por el momento “no se puede anticipar” el timeline global para daraxonrasib, aunque se espera que sea más corto que el de una evaluación estándar, dado que buena parte de la revisión se hará antes de recibir el dossier completo. Este tipo de procedimiento se ha usado en Europa principalmente para vacunas y terapias oncológicas innovadoras, y se consolida ahora como herramienta para acelerar el acceso en indicaciones de alta mortalidad.

Acceso temprano en EE.UU. y próximos pasos regulatorios

En paralelo, la FDA de Estados Unidos autorizó el 1 de mayo un programa de acceso expandido para daraxonrasib en pacientes con cáncer de páncreas metastásico previamente tratados, permitiendo que personas que no pueden participar en ensayos clínicos reciban el fármaco antes de una aprobación formal, siempre que un médico lo solicite y no tengan alternativas terapéuticas comparables.

Revolution Medicines planea presentar una solicitud de autorización como tratamiento de segunda línea para enfermedad metastásica, apoyándose en los datos del ensayo fase 3 y en la designación prioritaria ya obtenida. La convergencia de una revisión acelerada en la EMA y de acceso temprano en la FDA refuerza las expectativas de que daraxonrasib se convierta en uno de los primeros inhibidores orales de RAS con impacto clínico probado en cáncer de páncreas, un tumor históricamente asociado a baja inversión y escasas innovaciones transformadoras.

En un mercado oncológico donde los tratamientos para cáncer de páncreas siguen siendo una de las mayores asignaturas pendientes, la decisión de EMA de acelerar la evaluación de daraxonrasib apunta a reconfigurar el mapa de opciones para pacientes, y anticipa una nueva línea de competencia e inversión en terapias dirigidas para tumores con mutaciones RAS, tanto para la industria farmacéutica como para los sistemas de salud que deberán presupuestar estas drogas de alto impacto clínico.

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La compañía anunció que su terapia combinada —odronextamab más quimioterapia— demostró eficacia en pacientes con DLBCL, un tipo de cáncer de la sangre de crecimiento rápido que afecta el sistema linfático. El estudio, que incluyó 22 pacientes, evaluó seguridad y eficacia preliminar en personas que aún no habían recibido tratamiento para la enfermedad.

Odronextamab pertenece a la clase de anticuerpos biespecíficos, diseñados para unir simultáneamente una célula cancerosa y una célula del sistema inmune, facilitando que el organismo destruya el tumor. Según la presentación realizada en la American Society of Hematology Annual Meeting, los conteos de células B fueron completamente eliminados tras la primera dosis.

El dato más destacado: en la dosis de 160 mg, el tratamiento logró un 100% de respuesta completa, lo que significa desaparición de la enfermedad en todos los pacientes evaluados. Regeneron señaló además que la mayoría de los participantes completó seis ciclos de la combinación, tanto en la dosis de 80 mg como en la de 160 mg.

Hacia una alternativa al estándar actual sin necesidad de rituximab

Los datos sugieren que la combinación de odronextamab con el régimen de quimioterapia CHOP generó respuestas profundas y duraderas sin necesidad de añadir rituximab, actualmente parte del estándar de cuidado para DLBCL.

Aafia Chaudhry, directora global del programa de Regeneron, destacó la filosofía detrás del desarrollo: “Parte de nuestro enfoque aquí en Regeneron es desarrollar bispecíficos que sean extremadamente potentes y que no requieran una combinación adicional de fármacos muy pesada y onerosa, ya que su actividad en sí misma es muy potente”.

La ejecutiva agregó que el objetivo no es sumar terapias, sino reemplazar el anticuerpo líder del tratamiento vigente: “Nuestra estrategia consiste en sustituir el rituximab en lugar de añadirlo”.

Con base en estos resultados, la dosis de 160 mg fue seleccionada para estudios posteriores. La empresa iniciará la inscripción de pacientes para la segunda parte del ensayo, que evaluará la eficacia del combo frente a la combinación tradicional de rituximab y quimioterapia.

El avance clínico impulsa el posicionamiento de Regeneron en el competitivo mercado de terapias oncológicas basadas en anticuerpos biespecíficos, un segmento que sigue expandiéndose dentro de la industria farmacéutica global.

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El objetivo es predecir la respuesta de cada paciente a la quimioterapia. “Saber de antemano si un tratamiento va a ser efectivo o no es fundamental. Sobre todo para evitar que el paciente atraviese los efectos adversos sin obtener un beneficio clínico esperable”. Así lo explicó Matías Pibuel, bioquímico e investigador de la UBA y Conicet.

“Recibimos la muestra del paciente, la procesamos mediante un equipo que nos indica qué moléculas se expresan en el tumor. Luego, mediante IA, correlacionamos la expresión de esas moléculas con la posibilidad de que el paciente responda o no a la quimioterapia. Cuando tengamos una cantidad suficiente de muestras y correlaciones, podremos predecir la respuesta de cada paciente a un tratamiento específico”.

La metodología, que actualmente se encuentra en fase preclínica, ya comenzó a aplicarse en muestras de pacientes del Hospital Garrahan. “Estamos trabajando principalmente con tumores del sistema nervioso central, tanto en adultos como en pacientes pediátricos. En leucemia mieloide crónica y también con ensayos en páncreas. Pero consideramos que es una metodología totalmente extrapolable a otros tipos de tumores”.

Pibuel destacó además la relevancia del desarrollo. “Creemos que esta herramienta de IA es fundamental para el paciente. Todas las quimioterapias tienen efectos adversos; si el tratamiento va a tenerlos, buscamos que al menos sea efectivo. Si sabemos que no lo será, debemos buscar otra alternativa”.

Lo innovador de esta propuesta radica en que “actualmente no existen técnicas que permitan predecir la respuesta a la terapia, todo se hace de manera empírica. Hoy se administra la droga y se espera la evolución. Recién después de tres o cuatro sesiones se sabe si el tratamiento funcionó, y eso implica mucho tiempo de sufrimiento por los efectos adversos”.

El impacto para los pacientes, según Pibuel, es doble. “Por un lado, evita los efectos adversos innecesarios, y por otro, permite orientar la elección hacia una terapia que sí pueda ofrecer un beneficio clínico. Esto mejora tanto la calidad como la esperanza de vida del paciente”.

El equipo estima que en los próximos dos años podría lograrse una validación de la técnica a nivel clínico, y que su aplicación hospitalaria podría concretarse en un plazo de entre cinco y diez años.

El proyecto lo llevan adelante Pibuel, Silvina Lompardia (UBA-Conicet) y Martín Ledesma (bioinformático del Hospital El Cruce). Participan la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA, el Laboratorio de Inmunología Tumoral – Matriz Extracelular del Idehu-Conicet y los hospitales Garrahan, del Bicentenario de Esteban Echeverria y El Cruce – Néstor Kirchner.

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La quimioterapia es un tratamiento muy poderoso contra diversos tipos de cáncer.

Sin embargo, su eficacia se reduce en aquellos pacientes que desarrollan resistencia a multidrogas (MDR, por sus siglas en inglés).

Entre otras causas, se conoce que la MDR se asocia al aumento de una proteína denominada glicoproteína de permeabilidad (P-gp).

Recientemente, un estudio de especialistas del Conicet desarrolló compuestos obtenidos de una planta nativa que inhiben la actividad de la P-gp en células de leucemia mieloide crónica resistentes.

Por lo que podrían incrementar la efectividad de las drogas oncológicas.

El estudio se publicó en Scientific Reports.

“La P-gp es una proteína de transporte presente en la membrana de varias células”.

“Y su función es defender al organismo de compuestos indeseados o tóxicos”.

“Cuando una célula tumoral es tratada con una terapia farmacológica, la cantidad de esta proteína aumenta”.

“Es decir, el tratamiento estimula su sobreexpresión”.

Así lo explicó Cecilia Carpinella, investigadora del Conicet y una de las autoras correspondientes del estudio.

“La P-gp funciona como una bomba que expulsa el fármaco administrado al exterior de la célula”.

“Por lo que este no puede alcanzar su blanco biológico y por lo tanto la terapia falla”.

“La resistencia a multidrogas no sólo afecta la eficacia de la quimioterapia, sino también de las terapias antifúngicas y antibióticas”,

“En la actualidad no se cuenta con ningún inhibidor de P-gp a nivel comercial”.

“Debido a que la mayoría de los candidatos fallaron en distintas fases de los ensayos clínicos”.

“Por eso es necesario continuar con la búsqueda de nuevos fármacos seguros y eficaces para revertir la resistencia a multidrogas”.

Esto dijo por su parte Jerónimo Laiolo, becario posdoctoral del Conicet y primer autor del artículo.

En un trabajo previo, los especialistas del Conicet reportaron que un compuesto que se extrajo de la enredadera sudamericana Ligaria cuneifolia –conocida popularmente como “liga roja”- tenía actividad moduladora de la bomba P-gp.

A partir de esa molécula, de nombre betulina, diseñaron y sintetizaron dieciocho nuevos compuestos.

En conjunto con colaboradores de la Universidad de Patras, Grecia.

“Los derivados sintéticos se obtienen a través de estudios racionales y ayudados por simulaciones computacionales”.

“Las moléculas obtenidas vuelven al laboratorio, donde, tras evaluar su actividad, se realiza un análisis de relación estructura-actividad”.

“Que nos indica cuáles son los grupos químicos que mejoran o disminuyen el efecto farmacológico”.

“En vistas a desarrollar nuevas librerías de compuestos”, añadió Carpinella.

A continuación, evaluaron la capacidad de estos dieciocho derivados para inhibir la proteína P-gp.

Mediante ensayos con células resistentes de leucemia mieloide crónica.

Así identificaron los dos candidatos con la mayor potencia y la menor toxicidad.

Además, determinaron que la acción de estos compuestos posibilita una acumulación significativa de doxorrubicina.

Fármaco ampliamente utilizado en la quimioterapia, en el interior de las células.

Gracias a esto, la droga consigue llegar al núcleo e inducir la muerte de la célula cancerosa.

“La valiosa información que aportamos sobre la estructura-actividad de estos fármacos puede sentar bases”.

“Para el diseño de nuevos inhibidores de P-gp que ayuden a superar la resistencia a la quimioterapia y mejoren la eficacia del tratamiento del cáncer”, destacó Laiolo.

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Se trata del Tagrisso (osimertinib) en combinación con pemetrexed y quimioterapia de platino.

Y se emplea para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado.

Con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFRm).

Cuyos tumores presentan deleciones del exón 19 o mutaciones del exón 21 (L858R).

La aprobación europea sigue al dictamen positivo del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).

Y se basa en los resultados del ensayo de fase III FLAURA2, que se publicaron en The New England Journal of Medicine.

En el ensayo, Tagrisso en combinación con quimioterapia redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 38%.

Como reportó la evaluación de los investigadores en comparación con la monoterapia con Tagrisso.

Que es el tratamiento estándar mundial de primera línea.

La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 25,5 meses para los pacientes que se trataron con Tagrisso más quimioterapia.

Una mejora de 8,8 meses frente a la monoterapia con Tagrisso (16,7 meses).

Los resultados de la SLP de la revisión centralizada independiente ciega (RCIE) resultaron coherentes con los resultados de la evaluación del investigador.

Mostrando así una SLP media de 29,4 meses con Tagrisso más quimioterapia.

Una mejora de 9,5 meses frente a la monoterapia con Tagrisso (19,9 meses).

Los resultados de un análisis exploratorio preespecificado de los pacientes del ensayo FLAURA2 con metástasis cerebrales al inicio del estudio mostraron que Tagrisso más quimioterapia redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en el sistema nervioso central (SNC) en un 42% en comparación con Tagrisso en monoterapia.

Con dos años de seguimiento, el 74 por% de los pacientes tratados con Tagrisso más quimioterapia no experimentaron progresión de la enfermedad en el SNC o muerte frente al 54% de los pacientes tratados con Tagrisso en monoterapia.

Aunque los resultados de la supervivencia global (SG) seguían siendo inmaduros en el segundo análisis intermedio (41% de madurez).

Pero se observó una tendencia hacia un beneficio de la SG con Tagrisso más quimioterapia frente a Tagrisso solo.

Como se presentó en el Congreso Europeo de Cáncer de Pulmón 2024.

El ensayo sigue evaluando la SG como criterio de valoración secundario clave. 

“La noticia de hoy supone un avance significativo para los pacientes con cáncer de pulmón con mutación del EGFR en Europa”.

“Al proporcionar una nueva opción de tratamiento de primera línea con osimertinib ahora en combinación con quimioterapia”.

Así lo explicó David Planchard, oncólogo torácico del Instituto de Oncología Gustave Roussy e investigador principal del estudio.

“Los resultados de FLAURA2 se basan en la eficacia de la monoterapia con osimertinib, mostrando una mejora significativa de nueve meses en la supervivencia libre de progresión”.

“Y ofreciendo a los médicos la opción de adaptar el tratamiento a las necesidades específicas de cada paciente”.

También Dave Fredrickson, vicepresidente ejecutivo de la Unidad de Negocio de Oncología de AstraZeneca, se refirió al respecto.

“Esta aprobación refuerza a Tagrisso como terapia de base en el cáncer de pulmón con mutación del EGFR”.

“Ya sea como monoterapia o en combinación con quimioterapia”.

“Esto es especialmente importante para aquellos con una enfermedad más agresiva”.

“Incluyendo los pacientes cuyo cáncer se ha extendido al cerebro y aquellos con mutaciones L858R“.

El perfil de seguridad de este nuevo tratamiento que la UE aprobó fue coherente con los perfiles que se establecieron de los medicamentos individuales.

Las tasas de acontecimientos adversos (AA) resultaron más elevadas en el grupo de Tagrisso más quimioterapia.

Debido a los AA bien caracterizados relacionados con la quimioterapia.

Las tasas de interrupción del tratamiento debidas a acontecimientos adversos fueron del 11% para Tagrisso más quimioterapia y del 6% para la monoterapia. 

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