El gen APOE4, considerado el principal factor genético de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, podría dañar el cerebro a través de un mecanismo vascular potencialmente reversible. Investigadores de la Icahn School of Medicine at Mount Sinai, en Nueva York, observaron que esta variante impulsa alteraciones en células que estabilizan los vasos sanguíneos cerebrales y favorece la acumulación de proteínas amiloides anormales.

Los trabajos, publicados en las revistas Cell y Cell Stem Cell, mostraron que bloquear una proteína llamada TGF-beta protegió la función de esas células y revirtió la degeneración cerebrovascular asociada con APOE4 en ratones. El resultado identifica posibles blancos terapéuticos, aunque se trata de evidencia preclínica y no demuestra un beneficio en personas con Alzheimer.

Cómo APOE4 afecta los vasos cerebrales

La investigación se centró en los pericitos, células que normalmente ayudan a estabilizar los pequeños vasos sanguíneos del cerebro. Los científicos observaron que APOE4 puede inducir que estos pericitos se transformen en células formadoras de cicatriz.

Esa transformación produce un engrosamiento de los vasos sanguíneos y se asocia con una mayor acumulación de amiloide, proteínas anormalmente plegadas que forman agregados en el cerebro y constituyen uno de los principales objetivos de los tratamientos actuales para Alzheimer.

Las alteraciones vasculares pueden comprometer el flujo de sangre hacia el cerebro y contribuir al daño cerebral. Los médicos ya sabían que los vasos sanguíneos cerebrales se deterioran en la enfermedad de Alzheimer, particularmente en personas portadoras de APOE4, pero los mecanismos que explicaban ese vínculo permanecían sin aclarar.

El estudio propone que el daño vascular no sería solamente una consecuencia tardía de la enfermedad, sino un proceso biológicamente activo promovido por la variante genética.

TGF-beta como posible blanco terapéutico

El equipo de Mount Sinai también evaluó el papel de TGF-beta, una proteína involucrada en la actividad y reparación de células de los tejidos. El bloqueo de esa vía protegió los pericitos frente a los efectos asociados con APOE4.

En los modelos de ratón, esa intervención revirtió la degeneración cerebrovascular vinculada con la variante genética. La observación abre la posibilidad de explorar estrategias terapéuticas destinadas a preservar la función vascular del cerebro y limitar la acumulación de amiloide.

“El daño en los vasos sanguíneos del cerebro no es simplemente una consecuencia tardía de la enfermedad de Alzheimer; es un proceso biológicamente activo causado por APOE4 que podría ser reversible”, afirmó Joel Blanchard, coautor de ambos estudios.

“Estos hallazgos revelan nuevos blancos terapéuticos para preservar la función vascular y limitar la acumulación de amiloide”, agregó.

Evidencia preclínica y límites

Los resultados fueron obtenidos en ratones. Por lo tanto, no permiten concluir que bloquear TGF-beta pueda revertir el daño vascular, disminuir el amiloide o modificar la evolución del Alzheimer en seres humanos.

El texto fuente no informa el uso de un fármaco específico, dosis, duración del tratamiento, características de los modelos animales ni resultados sobre memoria, cognición o comportamiento. Tampoco comunica planes para estudios clínicos en personas.

La relevancia del hallazgo está en la identificación de un mecanismo biológico: la conexión entre APOE4, los pericitos, la fibrosis vascular y la acumulación de amiloide. Esa secuencia podría ampliar el abordaje terapéutico más allá de estrategias centradas únicamente en las proteínas anormales.

Implicancias para el desarrollo de tratamientos

Los tratamientos actuales para Alzheimer tienen como uno de sus objetivos la acumulación de amiloide. Los estudios de Mount Sinai proponen que intervenir sobre la salud de los vasos cerebrales y de las células que los sostienen podría representar un enfoque complementario para pacientes portadores de APOE4.

La investigación no modifica por ahora la práctica clínica ni ofrece una terapia disponible. La transición desde un modelo animal hasta un tratamiento para personas requerirá estudios adicionales de seguridad, mecanismo y eficacia.

Los hallazgos posicionan a la función cerebrovascular como un eje de investigación en Alzheimer asociado con APOE4: preservar los pericitos y modular TGF-beta podrían convertirse en futuras líneas de desarrollo para limitar el daño vascular y la acumulación de amiloide, aún en etapa preclínica.

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