Un equipo liderado por investigadores del CONICET en la Facultad de Ciencias Biomédicas de la Universidad Austral identificó a la proteína SMYD2 como un potencial blanco terapéutico para el hepatocarcinoma, el tipo más frecuente de cáncer primario de hígado. En estudios realizados en modelos experimentales de ratones y en células humanas y murinas, el bloqueo de esa proteína redujo el crecimiento tumoral y modificó el microambiente del tumor de una forma que favoreció la respuesta inmunitaria.

El trabajo, publicado en Molecular Therapy Oncology, plantea que la inhibición de SMYD2 podría combinarse con inmunoterapia anti-PD-1 para mejorar el control tumoral. Los autores subrayan que la investigación permanece en etapa preclínica: el compuesto utilizado es una herramienta experimental y no un medicamento desarrollado para ser administrado en personas.

Diseño del estudio y evidencia preclínica

La investigación fue liderada por Guillermo Mazzolini (en la imagen principal), investigador del CONICET, médico y director del Programa de Hepatología y Terapia Génica del Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (IIMT, CONICET-Universidad Austral), junto con Juan Miguel Bayo Fina, investigador del CONICET en el mismo instituto.

El equipo evaluó la inhibición de SMYD2 en modelos de hepatocarcinoma en ratones y en ensayos in vitro con células humanas y murinas de HCC. Además, analizó tres bases de datos públicas con información genética y molecular correspondiente a más de 700 pacientes con este tipo de tumor hepático.

Los análisis de bases de datos mostraron que SMYD2 está aumentada en los tumores y que una mayor actividad de esta proteína se asocia con programas moleculares relacionados con inmunosupresión y con mecanismos vinculados a una menor respuesta a inmunoterapia anti-PD-1.

“Estos datos aportaron relevancia clínica al hallazgo, pero representan asociaciones y no una prueba directa de respuesta terapéutica en pacientes”, aclaró Bayo Fina.

SMYD2, crecimiento tumoral e inmunosupresión

Los resultados sugieren que SMYD2 impulsa dos procesos relevantes en la progresión del hepatocarcinoma: programas asociados con el crecimiento de las células tumorales y mecanismos que favorecen un microambiente inmunosupresor.

La actividad de la proteína se vinculó con las vías moleculares Wnt/β-catenina y TGF-β. Ambas intervienen en la comunicación entre células tumorales y células del sistema inmune, y se asociaron con una menor respuesta a la inmunoterapia.

“Al inhibir SMYD2 en estudios preclínicos —modelos experimentales de HCC en ratones— e in vitro —células humanas y murinas de HCC— disminuyeron esas señales inmunosupresoras y se generaron condiciones más favorables para una respuesta antitumoral efectiva”, explicó Bayo Fina.

Bárbara Bueloni, primera autora del estudio e investigadora del IIMT, destacó el potencial de intervenir sobre dos dimensiones del tumor. “El interés de SMYD2 como blanco terapéutico radica en que su bloqueo podría actuar sobre dos componentes que contribuyen a la progresión del HCC: por un lado, las propias células tumorales y, por otro, los mecanismos del microambiente que limitan la respuesta inmune”.

Combinación con inmunoterapia anti-PD-1

El bloqueo de SMYD2 mostró un doble efecto, de acuerdo con los investigadores. Por un lado, redujo el crecimiento del hepatocarcinoma; por otro, alteró el entorno del tumor de modo de favorecer la acción del sistema inmunitario.

“Los resultados de nuestro estudio demuestran que la inhibición de SMYD2 ejerce un doble efecto: reduce el crecimiento tumoral y, al mismo tiempo, modifica el microambiente del tumor de una manera que favorece la respuesta del sistema inmune”, señaló Mazzolini.

El investigador agregó que la combinación de la inhibición de SMYD2 con inmunoterapia anti-PD-1 produjo una respuesta antitumoral mayor que la observada con cada tratamiento por separado. El hallazgo es relevante en un contexto donde los inhibidores de puntos de control inmunitario cambiaron el manejo del HCC avanzado, aunque su beneficio sigue limitado a una parte de los pacientes.

“Estos tratamientos han modificado el manejo del HCC avanzado, pero su eficacia sigue limitada a una fracción de los pacientes: aproximadamente un tercio alcanza una respuesta objetiva, aunque esta proporción varía según el esquema terapéutico utilizado”, indicó Mazzolini.

La limitación se explica, en parte, porque algunos tumores desarrollan mecanismos que restringen la actividad inmune y generan un microambiente inmunosupresor. El nuevo trabajo busca intervenir precisamente sobre esas barreras biológicas.

Un desafío en cáncer hepático

El cáncer de hígado es la tercera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. Su incidencia sigue en aumento y, en 2022, se registraron aproximadamente 866.000 nuevos casos.

El hepatocarcinoma suele aparecer en personas con enfermedades hepáticas crónicas y cirrosis, que pueden asociarse con hepatitis B o C, consumo crónico de alcohol y enfermedad hepática vinculada con alteraciones metabólicas.

“Cuando la enfermedad se detecta en etapas tempranas, tratamientos con intención curativa como la resección quirúrgica o el trasplante hepático pueden ofrecer buenos resultados a largo plazo”, señaló Bayo Fina. Sin embargo, una proporción relevante de pacientes es diagnosticada en fases avanzadas, cuando esas opciones ya no pueden utilizarse y deben indicarse terapias sistémicas, entre ellas inmunoterapias, terapias dirigidas y sus combinaciones.

Próximos pasos hacia la clínica

Los investigadores enfatizaron que todavía no existe un fármaco de uso clínico para bloquear SMYD2. El compuesto utilizado en este trabajo es una herramienta de investigación y los resultados constituyen una prueba de concepto en modelos preclínicos.

“La expectativa a largo plazo es que, si estos resultados se confirman en etapas posteriores del desarrollo, el bloqueo de SMYD2 pueda contribuir a ampliar el número de pacientes con HCC que se beneficien de la inmunoterapia, particularmente entre aquellos cuyos tumores presentan mecanismos de resistencia que actualmente limitan su eficacia”, afirmó Mazzolini.

El siguiente desafío será desarrollar inhibidores de SMYD2 con potencia, especificidad, propiedades farmacológicas y seguridad adecuadas para avanzar hacia la investigación clínica. Antes de proyectar los primeros ensayos en personas, deberán realizarse nuevos estudios de eficacia, farmacocinética y toxicidad.

La identificación de SMYD2 como blanco terapéutico abre una línea de desarrollo preclínico para el hepatocarcinoma que combina biología tumoral e inmunoterapia, con el objetivo de abordar mecanismos de resistencia que hoy limitan la eficacia de las terapias sistémicas en cáncer de hígado avanzado.

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