Una mutación hereditaria poco frecuente en el gen EGFR podría ayudar a identificar a personas no fumadoras con riesgo elevado de cáncer de pulmón. Investigadores del Dana-Farber Cancer Institute y el 23andMe Research Institute encontraron que los portadores de la variante EGFR T790M tuvieron más de 60 veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad que quienes no tenían la mutación y nunca habían fumado.

El trabajo, publicado en la revista Science, analizó datos genéticos y de salud de más de 3,3 millones de participantes de 23andMe que habían dado su consentimiento para investigación. En toda la cohorte, la asociación de EGFR T790M con cáncer de pulmón fue de 25 veces; entre fumadores, el riesgo fue aproximadamente 10 veces superior frente a no portadores.

Diseño del estudio y población incluida

Los investigadores utilizaron datos genéticos desidentificados y agregados de la base de investigación de 23andMe. Aunque la base general superaba los 10 millones de participantes con consentimiento para investigación, el análisis central incluyó a más de 3,3 millones de personas que contaban tanto con información genética como con datos sobre diagnóstico de cáncer de pulmón.

El objetivo fue cuantificar el riesgo ligado a la mutación germinal EGFR T790M, una variante hereditaria rara del gen que codifica el receptor del factor de crecimiento epidérmico. Esa mutación había sido identificada por primera vez en 2005 en una familia europea con múltiples casos de cáncer de pulmón y luego fue detectada en otras familias con tasas inusualmente altas de la enfermedad.

La escala de la base permitió evaluar una variante cuya baja prevalencia había limitado los estudios anteriores. En Estados Unidos, la frecuencia estimada de EGFR T790M es de aproximadamente una cada 15.000 personas.

Riesgo global y en personas no fumadoras

Los portadores de EGFR T790M mostraron una probabilidad global 25 veces mayor de desarrollar cáncer de pulmón que quienes no tenían la variante. El hallazgo fue particularmente marcado entre las personas que nunca habían fumado: en ese grupo, los portadores tuvieron más de 60 veces más probabilidades de presentar la enfermedad.

Entre los fumadores, la mutación se asoció con un riesgo unas 10 veces mayor en comparación con los no portadores. Los investigadores aclararon que la diferencia relativa más baja entre fumadores no significa que fumar proteja frente al cáncer de pulmón: el tabaquismo ya incrementa significativamente el riesgo basal, por lo que el efecto relativo de la variante parece menor frente a esa base de riesgo.

La variante no se asoció con ninguno de los otros 17 tipos de cáncer comunes evaluados. Ese resultado sugiere que su efecto podría estar concentrado, en gran medida, en el cáncer de pulmón.

Implicancias para el tamizaje

Hasta 20% de las personas diagnosticadas con cáncer de pulmón nunca fumó. El hallazgo abre la posibilidad de que el riesgo genético hereditario complemente, a futuro, los criterios de detección hoy centrados casi exclusivamente en el historial de tabaquismo.

“Actualmente, las pruebas de detección del cáncer de pulmón se basan casi exclusivamente en el historial de tabaquismo”, afirmó Jaclyn LoPiccolo, médica e investigadora de cáncer de pulmón en Dana-Farber y líder del estudio. “Nuestros hallazgos plantean la posibilidad de que, en el futuro, las pruebas de detección también puedan estar determinadas por el riesgo genético hereditario,

La investigadora señaló que, si nuevos estudios confirman el beneficio, las personas portadoras de EGFR T790M podrían ser identificadas mediante pruebas genéticas y acceder a tomografías computadas personalizadas para detectar lesiones en etapas potencialmente curables. El estudio actual no cuantificó el riesgo absoluto de cáncer de pulmón para los portadores, una pregunta que el equipo continúa investigando.

Un factor hereditario bajo estudio

Pasi A. Jänne, coautor del trabajo e investigador de Dana-Farber, destacó que el tamaño de la muestra hizo posible medir con precisión una asociación que había sido difícil de estimar por la rareza de la variante.

“Durante años hemos sabido que algunas familias heredan un riesgo notablemente mayor de cáncer de pulmón, pero debido a que esta variante es tan rara, nunca habíamos podido medir con precisión ese riesgo”, afirmó. “Al estudiar a más de tres millones de personas, pudimos demostrar la fuerte asociación entre esta mutación hereditaria y el cáncer de pulmón”.

El descubrimiento posiciona a EGFR T790M como uno de los factores hereditarios de riesgo más potentes identificados para cáncer de pulmón y abre una línea de investigación para integrar genética, estratificación de riesgo y diagnóstico temprano, especialmente en personas que nunca fumaron.

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