Identificar en qué células actúan las variantes genéticas asociadas a una enfermedad es uno de los desafíos para desarrollar tratamientos dirigidos al cerebro. Un nuevo atlas de los ganglios basales ofrece una referencia para avanzar en esa búsqueda: los científicos mapearon tipos celulares y actividad genética en esta región profunda, implicada en el movimiento, la toma de decisiones, las emociones y la formación de hábitos.

El trabajo examinó 21 millones de células de tejido humano y millones adicionales de ratones, macacos y titíes. Los resultados, presentados el 12 de noviembre en más de dos docenas de estudios publicados en Cell y revistas relacionadas, constituyen el primer mapa celular integral comparativo entre especies para una región cerebral.

Qué revela el atlas de los ganglios basales

Los ganglios basales son un conjunto de estructuras interconectadas que incluyen el cuerpo estriado, el globo pálido y la sustancia negra. Su disfunción se relaciona con enfermedades como Parkinson, Huntington, esquizofrenia, síndrome de Tourette, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo y adicciones.

“Es importante comprender la estructura y la función de los ganglios basales para desarrollar tratamientos eficaces para estas enfermedades”, señaló Hongkui Zeng, directora de Ciencias del Cerebro del Allen Institute, en Seattle, y una de las responsables de la investigación.

Entre los hallazgos, los equipos identificaron un nuevo tipo de célula cerebral asociado con esquizofrenia y trastorno bipolar. También documentaron cambios genéticos en tipos celulares específicos que podrían desempeñar un papel en el autismo y variaciones de actividad genética relacionadas con el envejecimiento.

Tres capas de información para localizar posibles blancos terapéuticos

El atlas combina datos sobre qué genes están activos en cada célula, cómo se regula esa actividad y dónde se ubica cada tipo celular dentro del tejido. La capa reguladora incluye el epigenoma: compuestos químicos y proteínas que se unen al ADN e intervienen en el control de los genes.

Esta integración es relevante porque muchas variantes de ADN vinculadas con trastornos cerebrales se encuentran fuera de las regiones que contienen instrucciones para fabricar proteínas. Algunas están en “interruptores” que controlan cuándo y dónde se activan los genes, y pueden funcionar únicamente en determinados tipos celulares.

“Hasta ahora, no existía una referencia que describiera cada tipo celular de los ganglios basales humanos junto con la forma en que regula sus genes”, explicó Joseph Ecker, biólogo molecular y genetista del Salk Institute, en La Jolla, California.

El mapa ayuda a rastrear una variante asociada con riesgo de enfermedad hasta la clase de neurona o célula de apoyo donde actúa. Así, permite precisar qué poblaciones celulares requieren una investigación más profunda.

Comparar especies para mejorar la investigación farmacológica

Para el componente humano se utilizó tejido cerebral de donantes fallecidos. La comparación con animales busca aportar contexto a investigaciones que, por razones éticas, no pueden realizarse en cerebros humanos vivos.

Gran parte del conocimiento previo sobre los ganglios basales y de las primeras pruebas de nuevos tratamientos provino de estudios en ratones y monos. El atlas permite examinar esas referencias con mayor detalle.

“Comprender la composición celular de esta estructura cerebral entre especies permitirá realizar análisis comparativos de la función, así como de los patrones de conectividad y la respuesta a intervenciones farmacológicas”, afirmó Margarita Behrens, neurocientífica y bioquímica del Salk Institute.

De la referencia científica a futuras terapias génicas

El uso inmediato del atlas es como recurso de investigación y punto de comparación entre tejido sano y enfermo. A más largo plazo, podría ayudar a identificar blancos específicos por tipo celular para terapia génica y edición genética.

“Estamos estudiando un gen del Parkinson y ahora podemos ver qué tipos celulares activan ese gen y qué interruptores del ADN están activos en esas células”, explicó Ecker. El investigador advirtió que las terapias derivadas de este trabajo todavía están a años de distancia.

La investigación forma parte de la iniciativa BRAIN, lanzada en 2014 con apoyo de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos. Zeng la considera un hito hacia un atlas detallado, multimodal y comparable entre especies de todo el cerebro humano, cuya meta se sitúa en 2028.

Para el desarrollo de tratamientos neurológicos, el avance aporta una referencia celular y genética con la que seleccionar y estudiar posibles blancos terapéuticos, sin convertir todavía esos hallazgos en intervenciones disponibles para pacientes.

La entrada Atlas de los ganglios basales: analizan 21 millones de células humanas para orientar nuevas terapias neurológicas se publicó primero en CureCompass.