Durante décadas, montelukast fue solo eso: un comprimido diario o un sobre masticable para pacientes con asma y alergias. Hoy, ese mismo fármaco podría estar abriendo una vía inesperada para algunos de los cánceres más difíciles de tratar, desde el cáncer de mama triple negativo hasta tumores de ovario, colon, próstata y melanoma.

Un trabajo dirigido por la Universidad Northwestern, en Chicago, junto con el Hospital Universitario de Zhengzhou (China), y publicado en Nature Cancer, demostró en modelos preclínicos que bloquear el receptor de leucotrienos CysLTR1 —la misma diana que se utiliza en el asma— puede revertir la resistencia a la inmunoterapia en tumores muy agresivos.

El equipo, liderado por el doctor Bin Zhang, mostró que estos tumores “engañan” al sistema inmune para que trabaje a su favor, forzando a la médula ósea a producir en exceso un subtipo de glóbulos blancos llamados neutrófilos polimorfonucleares supresores (PMN‑MDSC), que bloquean la respuesta inmune antitumoral y alimentan la progresión cancerígena.

La clave es que todo este circuito está controlado por CysLTR1, una molécula conocida sobre todo por su rol en el asma y la inflamación.

“Cuando apagamos este interruptor, ya sea genéticamente o con medicamentos existentes, no solo ralentizamos el crecimiento del tumor, sino que también ayudamos al sistema inmunitario a recuperar su capacidad para combatir el cáncer”, explicó Zhang.

Cómo los tumores “secuestran” un receptor del asma

CysLTR1 funciona, en condiciones normales, como un controlador de producción y maduración de ciertos glóbulos blancos.

En inflamación y asma, su activación ayuda a reclutar células al sitio de daño, algo que montelukast bloquea para evitar broncoespasmos.

En el contexto tumoral, los investigadores vieron que muchas células cancerígenas sobreexplotan ese mismo receptor para forzar a la médula ósea a producir neutrófilos con un perfil inmunosupresor —los PMN‑MDSC— que frenan la acción de las células T que deberían destruir el tumor.

Al bloquear CysLTR1, ya sea eliminando el gen o usando montelukast, el equipo consiguió que el sistema inmune dejara de “alimentar” al cáncer y volviera a reconocerlo como un enemigo.

En modelos murinos de cáncer de mama triple negativo, melanoma, cáncer de ovario, colon y próstata, el bloqueo del receptor enlenteció el crecimiento tumoral, mejoró la supervivencia y restauró la respuesta a la inmunoterapia incluso cuando el tumor ya se había vuelto resistente.

“En lugar de eliminar estos glóbulos blancos dañinos, pudimos reprogramarlos para convertirlos en células que apoyan la respuesta inmunitaria”, describió Zhang. “Esto significa que no solo estamos atacando el cáncer, sino que estamos reentrenando un tipo de células inmunitarias abundantes en el cuerpo para que combatan el tumor nuevamente”.

De los ratones a las células humanas: qué mostró el estudio

El trabajo combinó varias capas de evidencia.

Por un lado, experimentos en modelos de ratón con distintos tumores sólidos, donde se apagó CysLTR1 de forma genética o mediante montelukast.

En varios de esos modelos, la intervención logró:

• Ralentizar el crecimiento tumoral.
• Aumentar el tiempo de supervivencia.
• Convertir tumores resistentes en sensibles a la inmunoterapia, en particular a los llamados “checkpoint inhibitors” o inhibidores de puntos de control.

Por otro lado, el equipo replicó el enfoque en células inmunitarias humanas obtenidas de sangre periférica.

Al bloquear CysLTR1 en laboratorio, se evitó que los neutrófilos humanos asumieran el fenotipo inmunosupresor característico de los PMN‑MDSC y se redujo su capacidad de apagar linfocitos T que atacan al cáncer.

Finalmente, los investigadores analizaron muestras de tumores humanos y grandes bases de datos de pacientes.

Encontraron que las personas con mayor actividad de CysLTR1 tendían a tener peor supervivencia y menor respuesta a la inmunoterapia en distintos tipos de cáncer, lo que refuerza la idea de que este receptor actúa como un verdadero “interruptor” de la respuesta inmune antitumoral.

“Probablemente seamos los primeros en demostrar a CysLTR1 como un posible biomarcador funcional vinculado al pronóstico del paciente y a la resistencia a la inmunoterapia”, señaló Zhang.

Montelukast ya está aprobado: ¿qué tan rápido se puede llegar a los pacientes?

Uno de los elementos más atractivos del hallazgo es práctico: montelukast y otros bloqueantes de CysLTR1 llevan años aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del asma y las alergias.

Eso significa que ya se conocen sus perfiles de seguridad, dosis y efectos adversos en millones de pacientes, lo que podría acortar el camino hacia los primeros ensayos clínicos oncológicos.

“Podríamos probarlo rápida y seguramente en pacientes con cáncer para mejorar la inmunoterapia. Especialmente en cánceres agresivos, como el cáncer de mama triple negativo, donde se necesitan con urgencia nuevas opciones”, dijo Zhang.

Sin embargo, el propio equipo fue cuidadoso en marcar los límites de la extrapolación.

“Los próximos pasos consisten en confirmar este mecanismo en pacientes, identificar quiénes se beneficiarán más, optimizar el uso de estos fármacos, especialmente en combinación con la inmunoterapia, y comenzar ensayos clínicos cuidadosamente diseñados”, detalló el investigador.

Especialistas externos citados por otros medios advirtieron que “pasar rápidamente a ensayos” no equivale a estar “listos para el uso rutinario en cáncer” y recordaron que, incluso con fármacos ya aprobados, sigue siendo imprescindible definir dosis, esquemas, criterios de selección de pacientes y monitoreo de seguridad específicos para oncología.

Implicancias para la industria oncológica y la estrategia de reposicionamiento de fármacos

Si los resultados se confirman en humanos, el potencial impacto en el mercado oncológico es significativo.

Por un lado, montelukast —un genérico de bajo costo— podría convertirse en un “comodín” para reactivar la inmunoterapia en tumores que hoy muestran resistencia primaria o adquirida, en combinación con bloqueos de puntos de control como anti‑PD‑1 o anti‑PD‑L1.

Por otro, CysLTR1 se perfila como una nueva diana para el desarrollo de terapias específicas: desde anticuerpos monoclonales hasta pequeñas moléculas más selectivas, con patentes propias y posicionamiento premium.

Para la industria farmacéutica, el estudio refuerza la lógica de reposicionamiento (drug repurposing): mirar hacia moléculas conocidas —como montelukast— con ojos nuevos, apoyándose en biología de sistemas, big data y herramientas de inmunología avanzada.

En un escenario donde la inmunoterapia se consolidó como eje central del tratamiento de múltiples cánceres, pero una proporción importante de pacientes sigue sin responder, la posibilidad de modular neutrófilos y PMN‑MDSC con un fármaco ya disponible abre un frente atractivo tanto para grandes laboratorios como para biotechs enfocadas en combinaciones inteligentes, que pueden ganar terreno rápido en un segmento de alto valor agregado como es el de las terapias de combinación en oncología.

Fuente; The New York Times

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