PopEVE: la IA de Harvard acelera el diagnóstico de enfermedades raras y abre nuevos negocios

• curecompass
• 29 noviembre, 2025
• I+D, Salud, Tecnología
• Blavatnik Institute, Boston Children's Hospital, Centro Nacional de Análisis Genómico, Children's Hospital of Philadelphia, Children's Rare Disease Collaborative, Destacado, Genomics England, Harvard Medical School, HMS, Nature Genetics, popEVE, Portada, Wellcome Sanger Institute
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Un nuevo modelo de inteligencia artificial llamado popEVE, desarrollado por investigadores de la Harvard Medical School (HMS), promete transformar el diagnóstico de enfermedades raras al clasificar, a escala de genoma completo, qué variantes genéticas son más probables de causar enfermedad grave o incluso la muerte, y al mismo tiempo abrir un mapa de posibles nuevas dianas terapéuticas para la industria farmacéutica.​

PopEVE asigna a cada variante en el genoma de un paciente una puntuación continua que indica su probabilidad de ser benigna, patogénica o letal en diferentes etapas de la vida, distinguiendo incluso entre variantes asociadas a muerte en la infancia o en la edad adulta.

En un trabajo publicado el 24 de noviembre en Nature Genetics, el equipo demostró que el modelo puede separar variantes benignas de patogénicas, diferenciar controles sanos de pacientes con trastornos graves del neurodesarrollo y evaluar si una alteración fue heredada o surgió de forma de novo, incluso sin contar con los datos genéticos de los padres.​

“ Nuestro objetivo fue desarrollar un modelo que clasifique las variantes por severidad de enfermedad —ofreciendo una visión priorizada y clínicamente significativa del genoma de una persona”, afirmó la coautora sénior Debora Marks, profesora de biología de sistemas en el Blavatnik Institute de Harvard Medical School.​

De EVE a popEVE: IA generativa, datos poblacionales y potencial clínico

El nuevo modelo se construye sobre EVE, una IA generativa previa del laboratorio de Marks que utilizaba información evolutiva de múltiples especies para aprender patrones de mutaciones altamente conservadas y predecir su impacto en la función de las proteínas. Sin embargo, EVE y otros algoritmos no estaban calibrados para comparar directamente variantes entre distintos genes humanos, un obstáculo clave para priorizar qué cambio genético investigar primero en cada paciente.​

Para convertir EVE en popEVE, el equipo incorporó dos componentes: un gran modelo de lenguaje de proteínas que aprende de las secuencias de aminoácidos y datos poblacionales humanos que reflejan la variación genética natural, permitiendo calibrar las evaluaciones en una escala común a través de todo el proteoma.

“Estas son enfermedades que asumimos genéticas y causadas por una sola variante por su gravedad, pero la variante no se había encontrado”, explicó la autora principal Rose Orenbuch, investigadora del Marks Lab, al describir la motivación para rediseñar el modelo.​

Resultados en pacientes: 30.000 casos, 123 genes nuevos y un tercio de diagnósticos

En una cohorte de unas 30.000 personas con trastornos graves del desarrollo sin diagnóstico previo, popEVE permitió señalar una posible causa genética en aproximadamente un tercio de los casos, un rendimiento clínicamente significativo en un segmento donde la tasa de diagnóstico suele ser baja incluso con secuenciación masiva. El modelo identificó variantes en 123 genes vinculados a trastornos del desarrollo que no habían sido descritos antes como causales; Investigaciones posteriores en otros laboratorios ya confirmaron de manera independiente que 25 de esos genes efectivamente provocan enfermedad.​

Al probar popEVE en variantes documentadas y estudios de casos, los científicos comprobaron que la herramienta distingue entre variantes patogénicas y benignas, separa con precisión niños con trastornos graves de los controles sanos y no muestra sesgos de ascendencia relevantes, ya que no empeora su desempeño en poblaciones genéticamente subrepresentadas ni sobredimensiona la carga de variantes supuestamente patogénicas. Además, el modelo puede determinar si una variante es heredada o de novo incluso sin datos parentales, una capacidad clave para pacientes sin acceso a estudios familiares completos.​

Tecnología, portales y ecosistema de datos: la apuesta por la adopción clínica

Marks y su equipo ya trabajan para que popEVE esté disponible a través de un portal online, donde los clínicos pueden visualizar mapas de calor de variantes, listas ordenadas por puntaje de riesgo y estructuras proteicas coloreadas según la probabilidad de causar enfermedad. Según el grupo, un clínico-investigador del Centro Nacional de Análisis Genómico en Barcelona ya utiliza popEVE para interpretar variantes en sus pacientes, lo que le ha permitido concretar varios diagnósticos de enfermedades raras que no habían sido resultados por métodos estándar.​

La herramienta se integra progresivamente en bases de datos de variantes y proteínas como ProtVar y UniProt, lo que permitirá a equipos académicos, hospitales y compañías biofarmacéuticas de todo el mundo comparar variantes entre genes utilizando la misma escala de severidad. El modelo se suma a iniciativas como el Children’s Rare Disease Collaborative del Boston Children’s Hospital, la División de Genética Humana del Children’s Hospital of Philadelphia y Genomics England en alianza con el Wellcome Sanger Institute, conformando un ecosistema de IA y datos genómicos orientados a facilitar el diagnóstico de enfermedades raras.​

Negocio farmacéutico y nuevas dianas terapéuticas

Al situar las variantes en un espectro continuo de severidad y mapear cientos de genes implicados en trastornos del desarrollo, popEVE ofrece un pipeline natural de posibles nuevas dianas para el desarrollo de fármacos, anticuerpos, terapias génicas y estrategias de medicina de precisión. El equipo subraya que, al señalar el origen genético de enfermedades raras o complejas que antes quedaban sin explicación, el modelo puede ayudar a identificar rutas biológicas críticas y, con ellas, “espacios” terapéuticos aún no explorados por la industria.​

“ Creemos que priorizar variantes según la severidad de enfermedad predicha mejorará las probabilidades de diagnóstico y, en última instancia, abrirá el camino hacia mejores tratamientos y descubrimiento de fármacos ”, sostuvo Marks sobre el potencial de la herramienta. Aunque los investigadores insisten en que popEVE debe seguir siendo validado para garantizar su seguridad y precisión antes de su adopción clínica masiva, su despliegue marca un punto de inflexión sobre cómo la inteligencia artificial puede reordenar el riesgo genético a escala proteómica y redefinir el horizonte de oportunidades para el mercado de diagnóstico genómico y la I+D farmacéutica en enfermedades raras.