Fármaco innovador contra el síndrome urémico hemolítico

• Redacción
• 15 julio, 2025
• I+D
• CONICET, escherichia coli, Inmunoval, microscopía electrónica criogénica, Portada, Shiga, Síndrome Urémico Hemolítico
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Investigadores del Conicet estudiaron el fármaco INM004 que desarrolló la empresa argentina Inmunoval contra el síndrome urémico hemolítico. Lo hicieron con el uso de microscopía electrónica criogénica (crio-EM). Una técnica de resolución atómica por la que Dubochet, Frank y Henderson recibieron el Nobel de Química en 2017. El fármaco ya superó las fases 1 y 2 de ensayos clínicos, comenzó la fase 3 en Argentina y será evaluado en ocho países europeos.

El síndrome urémico hemolítico (SUH) es una enfermedad grave y poco frecuente para la que aún no existe un tratamiento específico aprobado en el mundo. Se contrae al consumir alimentos o agua contaminados con la bacteria Escherichia coli productora de la toxina Shiga. Y afecta principalmente a niños menores de 6 años. Deja secuelas de por vida en el 50% de los afectados, como insuficiencia renal crónica, hipertensión, alteraciones neurológicas, e incluso puede causar la muerte.

Un trabajo que lideró por el investigador del Conicet Lisandro Otero, con Alejandro Cristófalo como primer autor, fue tapa de la revista científica Protein Science. Logró validar a nivel atómico, mediante la técnica de microscopía de resolución atómica crio-EM, el fármaco INM004 contra el SUH.

Para producir el fármaco INM004, Inmunova creó un inmunógeno que se aplica en equinos para la producción de anticuerpos. Con alta capacidad para neutralizar la toxina Shiga de la bacteria Escherichia coli causante del SUH. Después esos anticuerpos se purifican y por un proceso biotecnológico se obtienen los fragmentos, llamados F(ab’)2. Son la base del medicamento, que al inyectarse en los pacientes tiene la capacidad reconocer y neutralizar las distintas variantes de la toxina Shiga que circulan por la sangre.  Y de ese modo, frenar el desarrollo del SUH e impedir su progresión hacia formas más graves.

“Mediante la técnica de crio-EM logramos caracterizar a nivel atómico la estructura del inmunógeno diseñado por Inmunova. Así como también el modo en que los anticuerpos neutralizantes del fármaco INM004 reconocen la región de la toxina Shiga relacionada con el sitio de unión a su receptor”. Así lo indicó Otero, quien forma parte del Instituto de Biotecnología Ambiental y Salud.

Por su parte, Vanesa Zylberman, investigadora del Conicet y también autora y coordinadora del estudio, explicó que “estudios bioquímicos y preclínicos demostraron previamente que el inmunógeno de Inmunova es estable. Está bien plegado y estimula el sistema inmune equino para que produzca anticuerpos neutralizantes contra la toxina Shiga. Ahora, a partir de este nuevo trabajo se confirma esa información desde otro nivel. Es decir se logró ver ‘la foto’ de esas moléculas y su interacción. Este trabajo fortalece el conocimiento acerca del desarrollo del fármaco contra el SUH”.

En esa línea, Cristófalo puntualizó que “el estudio logró validar a nivel atómico las estructuras y la eficacia de los inmunógenos diseñados para producir el fármaco contra el SUH. Gracias a la técnica crio-EM logramos ‘visualizar’ que los inmunógenos diseñados para el desarrollo del fármaco se ensamblan tal como se habían modelado teóricamente”.

El inmunógeno que se utiliza para inmunizar a equinos con la intención de generar altos niveles de anticuerpos, los cuales son la base del fármaco INM004, se forma por una proteína quimérica. Esta proteína está constituida por la fusión de dos moléculas. La subunidad B de la toxina Shiga tipo 2 (Stx2), responsable de las formas más virulentas del SUH, con la proteína BLS de la bacteria Brucella abortus.

“La proteína BLS funciona de andamio, le confiere estabilidad estructural a la subunidad B de la Stx2. Esta unión de BLS con Stx2 imita la forma nativa de la toxina, pero sin dar toxicidad. Permitiendo entonces generar una respuesta inmune sin riesgo para los animales que la reciben”, explicó Zylberman. “Ahora, gracias a la técnica crio-EM se logró ver en detalle la correcta formación de la subunidad B de la toxina. Lo cual antes inferíamos a través de otros tipos de estudios. Y más aún, se pudo corroborar el modo en que el fármaco reconoce dicha subunidad. En definitiva, nuestro estudio recién publicado confirma a nivel visual algo que los estudios bioquímicos y preclínicos demuestran. Es decir, el mecanismo de inhibición o bloqueo que ejerce el fármaco sobre la toxina Shiga”.